Bdnf-flox 基因敲除小鼠

脑源性神经营养因子（BDNF）是哺乳动物大脑中最广泛分布和广泛研究的神经生长因子之一。BDNF通过酪氨酸激酶B（TrkB）和低亲和力p75神经生长因子受体（p75NTR）信号传导。BDNF在谷氨酸能和GABA能突触的正常生长、发育和可塑性中发挥着重要作用，并通过对神经元分化的调节，影响着5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经传递。BDNF既作为旁分泌因子，也作为自分泌因子，在突触前和突触后靶位点发挥作用。它在将突触活动转化为长期突触记忆方面至关重要。BDNF被认为是中枢神经系统（CNS）功能性和结构性可塑性的指示性介质，影响着树突棘，至少在海马体中，影响着成年神经发生。成年神经发生速率和树突棘密度的变化会影响多种形式的学习和记忆，并可能导致抑郁样行为。BDNF在神经元可塑性中的作用，特别是抗抑郁疗法对BDNF介导的可塑性的影响，在本综述中得到了强调。此外，我们还将回顾数据，说明BDNF作为一种强大的保护因子，能够抵抗神经退行性变，特别是在阿尔茨海默病中。最后，我们将提供证据，说明BDNF在脑胶质母细胞瘤发病机制中的作用已经显现，从而为治疗这种致命的癌症开辟了新的途径[1]。

在帕金森病（PD）的动物模型中，BDNF促进神经保护和神经再生。BDNF增强了多巴胺能神经元的存活，改善了多巴胺能神经传递和运动表现。PD的药物治疗是针对症状的，其有效性随着疾病的进展而降低；因此，需要新的治疗方法。由于在PD患者和动物PD模型中，黑质纹状体通路中BDNF水平降低，因此假设BDNF可能作为一种治疗剂。将外源性BDNF直接输送到患者的大脑中并不能缓解疾病的症状，也没有通过基因治疗来增强BDNF表达的尝试。在PD的动物模型中，体育锻炼具有神经保护作用。这种作用至少部分是通过BDNF介导的。动物研究表明，体育锻炼增加了BDNF和TrkB的表达，通过诱导转录因子和相关基因的表达，从而抑制神经退行性变，这些基因与神经元的增殖、存活和炎症反应有关。本综述重点在于证明通过基因修饰或体育锻炼增加BDNF水平具有神经保护作用，并可能被认为是PD的辅助治疗[2]。

基因在CNS中的选择性剪接是普遍存在的，并利用许多不同的机制。剪接产生原始基因的独特转录物或蛋白质亚型，这些亚型可能比亲本基因具有不同的功能。学习和记忆基因对各种环境刺激有选择性的反应，并已经进化出许多复杂的转录调节机制，以便快速和灵活地对环境需求作出反应。然而，它们的表达模式尚未完全了解。许多活性诱导基因通过选择性剪接产生转录物，其生理或行为功能尚不清楚。编码脑源性神经生长因子（BDNF）的基因就是这样的一个基因。BDNF是一种神经生长因子，其表达对细胞生长、突触发生和突触可塑性至关重要。它是一个重要的模型基因，因为它具有复杂的结构，并且展示了各种转录机制，以响应外部刺激的表达。其中一些机制是意外的，或非典型的，转录控制机制需要在活动依赖性背景下进一步探索。本综述采用比较基因组学方法，强调BDNF基因转录的不同形式，包括潜在的自调节机制。BDNF的控制模式对理解与BDNF功能降低相关的多种神经退行性疾病的发生有普遍意义[3]。

衰老过程和与年龄相关的疾病都涉及到代谢下降和应对逆境能力的降低。环境丰富（EE）-一种模拟积极生活方式的居住环境-对实验室啮齿动物有广泛的健康益处。下丘脑中的BDNF协调自主和神经内分泌过程，是EE诱导抵抗肥胖、癌症和自身免疫的一个关键脑介质。重组腺相关病毒（AAV）介导的下丘脑BDNF基因转移减轻了饮食诱导和遗传模型中的肥胖、糖尿病和代谢综合征。我们实验室的一项最近的研究表明，内置的自调节系统在控制转基因BDNF表达方面有效且安全，模拟了中年小鼠体内自然的反馈系统。用自调节BDNF载体治疗12个月大的小鼠，并监测7个月。BDNF基因转移通过以下方式预防了与年龄相关的代谢下降：减少脂肪量，防止棕色脂肪活性的下降，增加循环中的脂肪素，减少循环中的瘦素和胰岛素，改善葡萄糖耐量，增加能量消耗，减轻肝脏脂肪变性，并抑制下丘脑和脂肪组织中的炎症基因。此外，BDNF治疗减少了焦虑样和抑郁样行为。本章总结了这项工作，并讨论了下丘脑BDNF在促进健康老龄化中的潜在作用[4]。

BDNF基因的遗传多态性被发现会导致神经元改变，并被确定为许多神经精神疾病的原因。因此，已经进行了各种神经病学病例对照研究和荟萃分析，以寻找BDNF与精神分裂症易感性之间可能存在的联系。这项荟萃分析收集了25项病例对照研究的数据，包括总共8384名精神分裂症患者和8821名对照组，以确定rs6265单核苷酸多态性与该疾病之间的关系，评估5种不同遗传模型下的合并优势比和95%置信区间。验证遵循“留一法”，我们使用Egger检验和Begg's漏斗图来识别发表偏倚。对rs6265（G/A）多态性的研究揭示，在所有5种遗传模型中，与精神分裂症没有显著关联；在亚组分析中，在白种人和亚洲人群中，没有发现与精神分裂症的相关性，p值>.05。总的来说，更新的荟萃分析显示，rs6265外显子多态性并不会增加患该疾病的易感性。然而，为了更好地了解该疾病的发病机制，需要对包括更大样本量和不同种族的BDNF多态性进行更多的病例对照研究[5]。

脑源性神经营养因子（BDNF）在阿尔茨海默病（AD）中具有保护作用。氧化应激和炎症细胞因子可能与AD风险有关。在这项研究中，检测了AD和轻度认知障碍（MCI）患者血清中的BDNF，并研究了其与BDNF基因（Val66Met和C270T）的基因多态性、一些与氧化应激相关的基因（FOXO3A、SIRT3、GLO1和SOD2）的基因多态性以及白介素-1家族基因（IL-1α、IL-1β和IL-38）的基因多态性之间的关系。还评估了APOE状态和简易精神状态检查（MMSE）评分。AD患者血清BDNF显著降低（p = 0.029），尤其是女性亚组（p = 0.005）。与对照相比，BDNF Val/Val纯合子患者的循环BDNF也显著降低（p = 0.010）。此外，AD中较低的BDNF与IL-1α（rs1800587）的T突变等位基因的存在相关（p = 0.040）。这些结果在女性亚组中更为显著（BDNF Val/Val，p = 0.001；IL-1α，p = 0.013；男性：ns）。总之，AD患者的血清BDNF水平降低；IL-1α和BDNF基因的多态性似乎与血清BDNF的变化有关，特别是在女性患者中，而其他影响氧化应激的基因变异没有发现影响。这些发现为确定与AD相关的性别易感性提供了另一个步骤[6]。

异常的脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导似乎在各种神经和精神疾病的发展和进展中起着核心作用。此外，精神药物的正效应已知可激活BDNF介导的信号传导。尽管BDNF基因与多种疾病相关，但除了功能性基因变异外，其他分子机制也可能影响BDNF基因的表达调节，导致BDNF信号传导紊乱和相关病理。因此，表观遗传修饰，代表环境因素诱导基因表达持久变化的机制，被怀疑参与各种精神疾病的发生。更具体地说，各种环境因素，尤其是在发育过程中出现的因素，据称会在BDNF基因上产生长期的表观遗传变化，从而影响BDNF蛋白的可用性和功能。BDNF基因的这种稳定印记至少可以部分解释治疗的延迟疗效以及精神疾病中观察到的复发率高。此外，BDNF基因具有复杂的结构，显示出不同的外显子调节和使用，表明其在亚细胞和大脑区域有特定的分布。因此，开发能够改变特定BDNF外显子表观遗传调节的药物，是治疗精神疾病的一个有希望的策略。在这里，我们概述了当前关于精神疾病和精神疾病相关动物模型中BDNF位点表观遗传修饰的文献[7]。

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种神经生长因子，对神经元的存活、发育和突触可塑性至关重要。越来越多的证据表明，BDNF的表观遗传修饰与精神疾病，如精神分裂症和情绪障碍的病理生理学有关。患有精神疾病的患者通常表现出神经元BDNF水平的降低，这通常与BDNF启动子中DNA甲基化增加有关。重要的是，观察到的DNA甲基化变化在包括大脑和周围血液在内的组织中是一致的，这表明这些发现可能作为精神疾病的生物标志物。在这里，我们回顾了细胞、动物和临床样本中BDNF启动子DNA甲基化的特征，并讨论了未来的前景[8]。

脑源性神经营养因子（BDNF）在发育和成年大脑的神经元发育、分化和可塑性中起着主要作用。BDNF前体中的一种单核苷酸多态性称为Val66Met多态性，导致BDNF的亚细胞转运和活动依赖性分泌缺陷，并与健康成人中神经认知功能受损以及多种精神疾病的发病率和临床特征有关。在过去十年中，对Val66Met多态性的研究显著增加，在对这种变异的影响感兴趣的学术子领域之间和内部存在整合差距。在这里，我们全面回顾了Val66Met多态性在精神疾病中的作用和相关性，重点介绍了自杀行为和焦虑、饮食、情绪和精神疾病。简洁地回顾了Val66Met多态性的认知和分子神经科学，并补充了对BDNF和行为神经科学中Val66Met多态性的评论，这些评论与特定疾病相关。最后，还讨论了一些争议和未解决的问题，包括小效应量、抽样等位基因遗传而不是基因型和Val66Met多态性的假设种族特异性效应，以指导未来的研究[9]。

精神分裂症被认为是由复杂的基因-环境相互作用引起的。脑源性神经营养因子（BDNF）参与神经元的发育、分化和可塑性。一个功能性单核苷酸多态性导致在第66位密码子处发生缬氨酸（Val）到蛋氨酸（Met）的替代，导致通过活动依赖性分泌途径的成熟BDNF的异常分拣和释放。Val66Met多态性已被证明与健康成人中神经认知功能受损有关，并被确定为包括精神分裂症在内的一系列神经精神疾病的风险位点。在这里，我们提供了一个关于BDNF Val66Met多态性与精神分裂症之间关系的全面回顾，整合了遗传流行病学、临床精神病学、行为神经科学和神经影像学领域的证据。我们认为，尽管Val66Met多态性可能不是精神分裂症本身的一个主要风险因素，但有越来越多的证据表明，多态性调节着一系列临床特征，包括发病年龄、症状、治疗反应、神经认知功能和脑形态[10]。

综上所述，BDNF是一种在神经系统中发挥多种重要作用的神经生长因子。它在突触可塑性、神经元分化和神经发生中起着关键作用，并可能在精神疾病和神经退行性疾病的发病机制中发挥作用。BDNF的基因多态性和表观遗传修饰可能影响其表达和功能，从而影响疾病的风险和进展。未来的研究需要进一步探索BDNF在神经系统和疾病中的确切作用，并开发基于BDNF的治疗策略。