Journal for Immunotherapy of Cancer
抗TIM-3抗体TQB2618联合penpulimab治疗PD-1/PD-L1治疗后复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤

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该研究为PD-1抑制剂治疗失败的cHL患者提供了新的联合免疫治疗策略，提示TIM-3靶向治疗可能克服获得性耐药，为后续临床试验设计提供了关键依据。

 

文献概述

本文《Anti-TIM-3 antibody TQB2618 in combination with penpulimab in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma previously treated with PD-1/PD-L1 therapy: a multicenter, open-label, single-arm, phase Ib clinical trial》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了在PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中，联合使用抗-TIM-3抗体TQB2618与抗-PD-1抗体penpulimab的安全性和初步疗效。研究采用剂量递增与扩展设计，评估了客观缓解率（ORR）和治疗相关不良事件（TRAEs），为耐药cHL的免疫治疗提供了新思路。

背景知识

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种以罕见的Hodgkin-Reed-Sternberg细胞存在于丰富炎症微环境为特征的B细胞淋巴瘤。尽管PD-1抑制剂在cHL中展现出高反应率，但多数患者最终出现疾病进展，形成继发性耐药。目前，针对PD-1通路抑制失败后的cHL患者，治疗选择极为有限，存在显著未满足的临床需求。研究发现，肿瘤微环境中T细胞耗竭标志物TIM-3在PD-1阻断后常代偿性上调，成为介导免疫逃逸的关键检查点分子。因此，靶向TIM-3与PD-1的双重阻断被视为克服耐药的潜在策略。然而，此前尚无临床数据支持该组合在cHL中的应用。本研究正是基于这一机制痛点，探索TIM-3与PD-1共抑制在cHL中的协同抗肿瘤活性，填补了该领域的空白。

 

针对经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的免疫治疗研究，可借助全人源化抗体小鼠模型（如HUGO-Ab®）开发高亲和力、低免疫原性的抗-TIM-3抗体。该模型支持从抗原设计到先导抗体筛选的全流程服务，加速治疗性抗体的临床前开发，特别适用于研究免疫检查点抑制剂的协同机制。

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研究方法与核心实验

该研究为多中心、开放标签、单臂Ib期临床试验，纳入既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的复发或难治性cHL患者。剂量递增阶段采用3+3设计，评估TQB2618（600 mg或1200 mg Q3W）联合penpulimab（200 mg Q3W）的安全性并确定II期推荐剂量（RP2D）。随后在剂量扩展阶段，进一步在cHL患者中评估疗效。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和客观缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解率（CR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。所有患者每2-4个周期进行影像学评估，依据Lugano 2014标准判定疗效。安全性和疗效在全分析集中评估，采用Kaplan-Meier法估算生存数据。

关键结论与观点

• 在21例可评估的cHL患者中，ORR达到52%，包括1例完全缓解和10例部分缓解，表明TIM-3与PD-1双重阻断具有显著抗肿瘤活性，支持其在耐药cHL中的进一步探索。
• 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为86%，其中≥3级TRAEs为24%，最常见的为血小板减少、贫血和AST升高，提示该联合方案总体耐受性良好，适合在重度预治疗人群中开展后续实验方向。
• 中位随访14.1个月，中位缓解持续时间和中位OS尚未达到，显示缓解持久，提示TIM-3靶向治疗可能诱导长期免疫记忆，为未来药物开发中优化给药周期提供依据。
• 在1200 mg剂量组观察到更高的血液学毒性且未提升疗效，最终RP2D确定为TQB2618 600 mg Q3W联合penpulimab，强调在临床监测中需平衡疗效与安全性，避免过度免疫激活。

研究意义与展望

该研究首次在临床上验证了TIM-3/PD-1双特异性阻断在PD-1耐药cHL中的可行性与活性，为这类难治患者提供了新的治疗路径。其高ORR和持久缓解提示该策略可能有效逆转T细胞耗竭，为后续II/III期试验奠定基础。从科研视角看，该发现推动了对cHL免疫微环境动态变化的研究，特别是TIM-3表达调控机制及其与PD-L1扩增（9p24.1）的交互作用。未来应结合生物标志物分析（如TIM-3表达水平、T细胞克隆多样性）以识别最佳获益人群，指导精准治疗策略。

 

为深入研究TIM-3在cHL中的作用机制，可利用条件性基因敲除小鼠模型（如Cre-loxP系统）在特定免疫细胞中靶向敲除Tim-3基因，避免胚胎致死问题。结合肿瘤移植模型，可系统评估TIM-3缺失对肿瘤微环境和T细胞功能的影响，揭示其在免疫逃逸中的具体路径。

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结语

本研究确立了抗-TIM-3抗体TQB2618联合penpulimab在PD-1治疗失败的复发或难治性cHL患者中的安全性和初步疗效，展现出52%的客观缓解率和良好的耐受性。这一成果不仅为临床上缺乏有效治疗手段的患者群体带来了新希望，更验证了TIM-3作为免疫检查点靶点在cHL中的关键作用。从实验室到临床，该研究为开发基于TIM-3的联合免疫治疗策略提供了坚实证据，有望成为继PD-1抑制剂之后的又一基石疗法。未来研究应聚焦于生物标志物驱动的患者筛选、联合方案优化及长期生存随访，以最大化治疗获益，重塑cHL的照护体系。

 

Huangming Hong, Zegeng Chen, Jie Cui, Min Dong, and Tongyu Lin. Anti-TIM-3 antibody TQB2618 in combination with penpulimab in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma previously treated with PD-1/PD-L1 therapy: a multicenter, open-label, single-arm, phase Ib clinical trial. Journal for Immunotherapy of Cancer.