Clinical Cancer Research
TQB2618联合Penpulimab治疗复发或转移性鼻咽癌的II期临床试验

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本研究揭示了TIM-3与PD-1双重阻断在鼻咽癌治疗中的潜力，为肿瘤免疫耐药机制的解析及新型免疫检查点抑制剂联合策略的实验设计提供了关键临床数据支持。

 

文献概述

本文《TQB2618 plus Penpulimab, Alone or in Combination with Chemotherapy, for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter, Two-Cohort, Phase II Trial》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，系统探讨了双重免疫检查点抑制剂TQB2618（TIM-3抗体）联合Penpulimab（PD-1抗体）在复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者中的安全性与初步疗效，分别评估了其在二线治疗及一线联合化疗场景下的应用价值。

背景知识

鼻咽癌（NPC）在东南亚地区高发，且远处转移率高，约20%的局部晚期患者在根治性治疗后出现复发或转移。尽管PD-1或PD-L1抑制剂联合化疗已成为一线标准治疗，但部分患者在进展后会出现获得性耐药，导致后续治疗选择有限。TIM-3作为T细胞耗竭的关键负调控因子，其表达上调与PD-1抑制剂耐药密切相关。然而，目前尚无针对TIM-3与PD-1双重阻断在鼻咽癌中的前瞻性临床证据。本研究旨在解决免疫治疗耐药这一临床痛点，通过评估双重阻断策略，探索克服T细胞耗竭的新途径，为鼻咽癌的精准免疫治疗提供理论依据。

 

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研究方法与核心实验

本研究为一项多中心、单臂、两队列的II期临床试验。TP队列纳入了对PD-1或PD-L1治疗进展的复发/转移性鼻咽癌患者，接受TQB2618联合Penpulimab治疗；TPGC队列纳入了初治患者，接受TQB2618联合Penpulimab及吉西他滨-顺铂（GP）化疗，随后进行双免疫维持治疗。研究通过RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，记录无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并监测不良事件。关键证据包括对EBV DNA动态变化的监测以及PD-L1表达水平的亚组分析，以验证生物标志物与疗效的关联。

关键结论与观点

• 在TPGC队列（一线治疗）中，联合方案展现了显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到86.2%，中位PFS为10.8个月，且安全性可控，主要不良反应为血液学毒性，提示TIM-3与PD-1双重阻断联合化疗在初治患者中具有临床转化潜力。
• 在TP队列（二线及后线治疗）中，对于已对PD-1抑制剂耐药的难治性患者，双免疫单药治疗疗效有限，中位PFS仅为1.6个月，表明单一的双重免疫检查点阻断可能不足以逆转深度T细胞耗竭状态。
• PD-L1阳性患者表现出更长的PFS趋势（13.6个月 vs 9.6个月），且EBV DNA负荷的显著下降与更好的生存预后强相关，提示EBV DNA可作为监测免疫治疗疗效的动态生物标志物。
• 研究未观察到剂量限制性毒性（DLT），证实了TQB2618与PD-1抑制剂联用的安全性，为后续开展大规模随机对照试验奠定了安全基础。

研究意义与展望

该发现对药物开发具有重要指导意义，表明TIM-3抑制剂在联合化疗场景下可能优于单药免疫治疗，未来研究应聚焦于优化联合方案或探索与抗体偶联药物（ADC）的协同作用以克服耐药。在临床监测方面，EBV DNA的动态监测被证实是评估疗效的关键指标。此外，对于疾病建模而言，本研究提示在构建耐药模型时需考虑T细胞耗竭的异质性，特别是终末耗竭T细胞（TIM-3高表达）的生物学特性，以筛选更精准的获益人群。

 

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结语

本研究首次提供了TIM-3与PD-1双重阻断治疗复发或转移性鼻咽癌的临床证据。结果显示，该策略在一线联合化疗中展现出令人鼓舞的疗效，但在免疫治疗难治性患者中单药疗效有限。这一发现不仅验证了TIM-3作为鼻咽癌治疗新靶点的价值，也明确了其在不同治疗线数中的定位差异。从实验室到临床的转化视角来看，未来需通过头对头的随机对照试验，进一步确认该方案相较于标准PD-1联合化疗的优效性，并深入探索EBV DNA及PD-L1表达作为预测标志物的临床适用性，从而完善鼻咽癌的免疫治疗照护体系，为难治性患者提供更精准的诊疗策略。

 

Cheng Xu, Si-Yang Wang, Man Nie, Yi Xia, and Qing-Qing Cai. TQB2618 plus Penpulimab, Alone or in Combination with Chemotherapy, for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter, Two-Cohort, Phase II Trial. Clinical Cancer Research.