Journal for Immunotherapy of Cancer
评估非α IL-2变体pegenzileukin联合cemiplimab治疗晚期皮肤癌的I/II期研究

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该研究为黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌的免疫治疗提供了新型IL-2变体联合PD-1抑制剂的临床证据，提示可在不激活Treg的情况下选择性扩增CD8+ T细胞和NK细胞，为后续联合策略设计提供了机制依据。

 

文献概述

本文《Phase 1/2 study of pegenzileukin, a pegylated recombinant non-alpha IL-2, with cemiplimab for the treatment of advanced unresectable or metastatic skin cancers》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了新型聚乙二醇化非α重组人IL-2变体pegenzileukin联合PD-1抑制剂cemiplimab在晚期不可切除或转移性皮肤癌患者中的安全性和初步疗效。研究纳入恶性黑色素瘤（MM）和皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者，评估不同剂量组合下的抗肿瘤活性及免疫药效学生物标志物变化。研究采用开放标签、多中心设计，为探索增强T细胞和NK细胞活性同时规避传统IL-2毒性的新策略提供了临床数据支持。

背景知识

皮肤鳞状细胞癌（CSCC）和恶性黑色素瘤是两种最常见的侵袭性皮肤癌，尤其在免疫抑制人群中风险显著升高。尽管PD-1抑制剂如cemiplimab和pembrolizumab已显著改善晚期患者的预后，仍有约50%–60%患者原发或继发耐药。传统重组IL-2（aldesleukin）虽可激活效应T细胞和NK细胞，但因其结合IL-2Rα（CD25），导致Treg扩增和血管渗漏综合征等严重毒性，限制了其临床应用。因此，开发仅激活IL-2Rβγ通路、避免IL-2Rα结合的IL-2变体成为免疫治疗的重要方向。pegenzileukin正是此类“非α”IL-2变体，通过位点特异性PEG修饰，选择性结合IL-2Rβγ，从而扩增效应细胞而不刺激Treg。该研究旨在验证这一机制在联合PD-1抑制剂背景下的可行性和疗效，填补了现有治疗策略中对T细胞扩增与调控平衡的空白。

 

针对黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌的免疫治疗研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，可用于模拟人类基因调控环境，研究肿瘤免疫机制及药物响应。该模型支持原位基因替换，保留完整基因组序列，适用于精准药效评价和基因治疗开发，是研究复杂免疫相关疾病机制的理想工具。

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研究方法与核心实验

研究采用I/II期、开放标签、多中心设计，纳入46例晚期黑色素瘤（Cohort A）和CSCC（Cohort B）患者。pegenzileukin在剂量递增阶段测试16 µg/kg和24 µg/kg，联合固定剂量cemiplimab 350 mg Q3W。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括剂量限制毒性（DLT）、无进展生存期（PFS）、安全性及生物标志物分析。药代动力学和免疫表型分析通过流式细胞术检测外周血CD8+ T细胞、NK细胞和Treg动态变化，同时评估血清细胞因子水平。

关键结论与观点

• 在RP2D（16 µg/kg）下，黑色素瘤队列（A1）ORR达40%，CSCC队列（B1）ORR达56.3%，表明PD-1联合非α IL-2具有临床活性，提示可作为耐药患者潜在挽救方案
• 75.0%（A1）和85.7%（B1）的缓解者持续响应≥12个月，显示该组合可能诱导持久抗肿瘤免疫记忆，支持长效免疫激活作为治疗目标
• 安全性方面，最常见的TRAE为输注相关反应（IRR）和细胞因子释放综合征（CRS），均为G1–2，未见毛细血管渗漏综合征，验证了pegenzileukin规避IL-2Rα相关毒性的设计优势
• 生物标志物分析显示CD8+ T细胞和NK细胞显著扩增，Ki67+增殖细胞比例上升，而Treg无明显变化，直接支持pegenzileukin选择性激活IL-2Rβγ通路的机制
• 尽管研究因战略调整提前终止，但数据证明IL-2变体可安全联合PD-1抑制剂，为后续探索与其他免疫疗法（如CTLA-4或LAG-3抑制剂）的组合提供了依据

研究意义与展望

该研究为免疫检查点抑制剂耐药患者的治疗提供了新思路，即通过选择性扩增效应T细胞和NK细胞，而非非特异性激活整个IL-2通路，来克服耐药。未来可探索pegenzileukin联合其他免疫调节剂，以增强抗肿瘤响应深度。此外，生物标志物数据支持CD8+ T细胞扩增作为疗效预测指标，提示临床可监测外周血免疫细胞动态以指导治疗决策。

 

为支持肿瘤免疫治疗的临床前研究，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，包括PBMC和HSC移植模型，能够重建人类免疫系统，用于评估PD-1抑制剂、CAR-T/NK细胞疗法等新型治疗方法的体内功效。这些模型适用于肿瘤生长、免疫应答及药物毒性研究，助力免疫肿瘤学药物的开发与优化。

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结语

本研究证实，pegenzileukin联合cemiplimab在晚期皮肤癌患者中具有可管理的安全性，并展现出有希望的抗肿瘤活性，其机制依赖于选择性激活IL-2Rβγ通路，扩增CD8+ T细胞和NK细胞，同时避免刺激Treg。这一策略成功规避了传统IL-2治疗的毒性瓶颈，为增强T细胞免疫应答提供了新范式。尽管研究提前终止，但其生物标志物数据为后续临床开发提供了坚实基础。未来研究应进一步探索该组合在更大人群中的疗效，并评估其在免疫冷肿瘤或PD-L1低表达患者中的潜力。从实验室到临床，该研究为优化黑色素瘤和CSCC的免疫治疗方案提供了关键证据，有望推动个体化免疫增强策略的发展，提升患者长期生存。

 

Carlos Rojas, Laurent Mortier, John J Park, Giovanni Abbadessa, and Paolo A Ascierto. Phase 1/2 study of pegenzileukin, a pegylated recombinant non-alpha IL-2, with cemiplimab for the treatment of advanced unresectable or metastatic skin cancers. Journal for Immunotherapy of Cancer.