Cardiovascular Research
RUNX1抑制改善射血分数保留型心力衰竭小鼠模型舒张功能障碍

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该研究为HFpEF的机制研究和干预策略提供了新的实验依据，强调了RUNX1作为关键调控因子在代谢性心脏疾病中的治疗潜力。

 

文献概述

本文《Targeting RUNX1 protects against diastolic dysfunction in a two-hit mouse model of heart failure with preserved ejection fraction》，发表于《Cardiovascular Research》杂志，系统探讨了转录因子RUNX1在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）病理过程中的作用。研究团队利用多种基因干预手段，揭示了RUNX1在舒张功能障碍、肺水肿和心肌肥厚中的核心调控作用。通过建立双因素诱导的HFpEF小鼠模型，作者验证了靶向RUNX1可显著缓解疾病表型，为这一复杂综合征的治疗提供了新思路。

背景知识

HFpEF是一种表型高度异质的临床综合征，常伴随高血压、肥胖和糖尿病等代谢风险因素，其发病率持续上升且缺乏有效药物治疗方案。目前HFpEF的研究瓶颈在于缺乏可重复且贴近人类病理特征的动物模型，以及对驱动舒张功能障碍的分子机制理解不足。传统治疗靶点多集中在血流动力学调节，而对心肌细胞内在的转录重编程过程关注较少。RUNX1作为在成体心脏中低表达、但在多种心脏疾病中被重新激活的转录因子，已被报道参与心肌梗死后不良重构。然而，其在HFpEF中的功能尚未明确。本研究的切入点在于：是否RUNX1在慢性代谢-炎症双重打击下介导了心肌细胞的病理性适应？通过使用心肌特异性基因敲除、RNAi干扰和小分子抑制剂三种策略，系统解析RUNX1在HFpEF发展与逆转中的作用，填补了该领域的机制空白。

 

构建心肌特异性基因敲除小鼠模型是研究心脏疾病机制的关键工具。赛业生物提供专业的基因编辑小鼠定制服务，支持条件性敲除（如Cre-LoxP系统）和全身敲除模型，适用于心力衰竭、心肌肥厚等心血管疾病研究。我们拥有成熟的ES细胞打靶与CRISPR/Cas9技术平台，确保模型准确性与高效性。结合表型分析服务，可实现从基因到功能的全流程验证，助力深入解析如[[RUNX1]]等转录因子在心脏病理中的作用。

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研究方法与核心实验

作者采用了一种成熟的双因素模型（2HM）：高脂饮食（HFD）联合L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）处理，以诱导C57BL/6N小鼠出现典型的HFpEF表型，包括舒张功能障碍、肺水肿、运动耐量下降和左心室肥厚。为探究RUNX1的功能，研究团队构建了心肌细胞特异性、他莫昔芬可诱导的Runx1基因敲除小鼠（Runx1Δ/Δ），并与对照组（Runx1fl/fl）进行比较。通过超声心动图、压力-容积环、运动耐力测试和组织学分析，全面评估心脏功能与结构变化。此外，研究进一步使用AAV9-shRNA在成年小鼠中进行Runx1基因沉默，并测试小分子抑制剂Ro5-3335的治疗潜力，特别是在HFpEF已建立后的干预效果。所有实验均在雄性和雌性小鼠中验证，增强了结果的普适性。

关键结论与观点

• 在2HM模型中，Runx1表达显著上调，提示其可能驱动HFpEF相关不良心脏重构，为后续靶向干预提供分子依据。
• 心肌特异性Runx1缺失显著保护小鼠免受舒张功能障碍、肺水肿、运动不耐受和心肌肥厚的影响，表明RUNX1是HFpEF表型发展的关键介质。
• 通过AAV9介导的Runx1RNA干扰，在雄性小鼠中有效减轻舒张功能障碍和肺水肿，验证了基因治疗策略的预防潜力，支持AAV9作为心脏靶向递送工具的应用。
• 小分子抑制剂Ro5-3335在HFpEF建立后仍能改善舒张功能并减轻肺水肿，提示RUNX1是可逆的治疗靶点，具有明确的临床转化前景。
• 在雌性小鼠中，AAV9-shRNA介导的Runx1敲低同样逆转了舒张功能障碍和肺水肿，证明该机制在性别间具有一致性，增强了其作为广谱治疗靶点的可信度。

研究意义与展望

该研究不仅确立了RUNX1在HFpEF中的致病性作用，还展示了其作为治疗靶点的可行性。与传统仅针对症状管理的策略不同，靶向RUNX1直接干预了心肌细胞的转录重编程过程，可能从根本上改变疾病进程。从药物开发角度看，小分子抑制剂Ro5-3335的成功应用为开发口服抗-RUNX1疗法提供了先导化合物。此外，AAV9递送策略为基因治疗提供了新路径，尤其适用于特定高危人群。该发现也提示未来应关注RUNX1下游信号网络，探索其调控的代谢与炎症通路，以发现更精细的干预节点。在疾病建模方面，该2HM结合RUNX1干预模型可作为评估新型HFpEF疗法的标准化平台。

 

利用AAV9载体进行基因干扰或过表达是研究心脏基因功能的重要手段。赛业生物提供高滴度、高纯度的AAV病毒包装服务，涵盖多种血清型（包括AAV9），适用于心肌靶向表达。我们提供从shRNA设计、载体构建到病毒包装与滴度测定的全流程服务，支持预防性和治疗性干预研究。结合HUGO-GT全基因组人源化小鼠模型，可进一步验证靶点在近人源环境中的功能，加速从机制研究到药物开发的转化进程。

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结语

本研究系统阐明了RUNX1在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）中的核心致病作用，通过多种基因与药物干预手段，证实靶向RUNX1可有效预防并逆转舒张功能障碍、肺水肿等关键表型。这一发现不仅揭示了心肌细胞转录调控在HFpEF中的重要性，也为当前缺乏有效治疗手段的临床困境提供了全新策略。从实验室到临床，RUNX1抑制剂有望成为首个针对心肌内在重构机制的HFpEF靶向疗法。研究在雄性和雌性小鼠中均验证了疗效，增强了其转化价值。未来开发高选择性RUNX1小分子抑制剂或优化AAV递送系统，将推动该靶点进入临床试验阶段，有望重塑HFpEF的治疗格局，提升患者生活质量与生存预后。该工作为HFpEF照护体系提供了从机制理解到干预策略的完整证据链，具有里程碑意义。

 

Ali Ali Mohamed Elbassioni, Anmar A Raheem, Jian Song, Christopher M Loughrey, and Eilidh A MacDonald. Targeting RUNX1 protects against diastolic dysfunction in a two-hit mouse model of heart failure with preserved ejection fraction. Cardiovascular Research.