Nature Microbiology
深度学习揭示朊病毒蛋白中的抗菌肽
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该研究通过深度学习策略从非典型免疫蛋白中挖掘新型抗菌肽，为抗感染药物开发提供了创新思路，尤其启发了针对多重耐药菌的肽类抗生素发现路径。
文献概述
本文《Deep learning reveals antimicrobial peptides within prions》，发表于《Nature Microbiology》杂志，系统探讨了朊病毒及朊病毒样蛋白是否在进化中隐藏了具有抗菌活性的加密肽段。研究团队利用深度学习模型APEX 1.1，对近三千种与朊病毒相关的蛋白序列进行系统性挖掘，发现大量具有预测抗菌活性的短肽——被命名为“prionins”（朊源抗菌肽）。这些肽段在实验中展现出广泛的抗细菌活性，尤其对革兰阴性菌有效，并在小鼠感染模型中显著降低Acinetobacter baumannii负荷，揭示了朊病毒相关蛋白潜在的免疫防御功能。背景知识
目前，多重耐药菌（如CRE、VRE）引发的感染已成为全球公共卫生危机，传统抗生素开发陷入瓶颈，亟需全新机制的抗感染药物。尽管抗菌肽（AMPs）被视为下一代抗生素的候选，其天然来源有限且筛选效率低。近年来研究发现，一些淀粉样蛋白（如Aβ）具有先天免疫功能，提示蛋白错误折叠与宿主防御可能存在交叉。然而，是否广泛存在的朊病毒蛋白（PrP）或朊病毒样蛋白也编码功能性抗菌片段，尚未被系统探索。本研究正是基于这一选题切入点，提出“加密抗菌肽”可能广泛存在于非经典免疫蛋白中，尤其是具有淀粉样倾向的prion-like proteins，从而拓展了抗菌肽的潜在来源空间。
研究方法与核心实验
研究采用深度学习框架APEX 1.1，对UniProt中2,897个注释为朊病毒或朊病毒相关蛋白的序列进行全片段扫描，生成1930万条8–50个氨基酸的肽段。模型预测出1,179条具有强抗菌潜力的候选肽（中位MIC ≤64 μmol/L），这些肽被命名为prionins。为验证预测，研究团队合成75条序列多样且与已知AMPs相似性低于70%的prionins，并在多种临床耐药菌株中测试其活性。结果显示，59条肽具有抗菌活性，其中42条对至少一种病原体的MIC ≤16 μmol/L，尤其对Gram-negative bacteria表现出强效。
进一步机制研究显示，多数prionins在膜模拟环境中可诱导α-螺旋结构，提示其可能通过膜破坏发挥作用。通过NPN摄取和DiSC3-5去极化实验，证实多个prionins可有效破坏大肠杆菌的外膜并去极化细胞质膜，作用强度与多粘菌素B相当。同时，溶血和细胞毒性实验表明，绝大多数prionins对人红细胞和HEK293T细胞无显著毒性，揭示了其良好的选择性。
为评估体内疗效，研究采用Acinetobacter baumannii皮肤脓肿小鼠模型，局部应用prionin-7和prionin-38。结果显示，两种肽均显著降低组织细菌负荷，其中prionin-38在第4天维持约3-log的杀菌效果，与多粘菌素B相当，且未引起体重下降，证明其在活体中的抗感染潜力。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究颠覆了传统对朊病毒蛋白仅与神经退行性疾病相关的认知，揭示其可能在先天免疫中扮演“分子储备库”的角色。这种“功能双重性”提示蛋白质错误折叠与宿主防御之间存在深层次进化联系，为理解神经退行性疾病与感染的共病机制提供了新视角。
从药物开发角度看，prionins代表了一个全新的抗菌肽资源库，尤其对难以治疗的革兰阴性菌感染具有潜力。未来可通过序列优化提升其稳定性与药代动力学特性，并探索其在其他感染模型（如肺部或血流感染）中的疗效。此外，研究未证实prionins在生理条件下是否被自然释放，因此需进一步研究其在感染微环境中的生成机制与调控路径。
结语
本研究通过整合深度学习与实验验证，首次系统性揭示了朊病毒相关蛋白中广泛存在具有抗菌功能的加密肽段——prionins。这些肽不仅在体外对多重耐药菌有效，且在小鼠模型中展现出显著的抗感染能力，同时保持较低的宿主细胞毒性。这一发现不仅拓展了抗菌肽的天然来源，更提示了蛋白质错误折叠与宿主防御之间的潜在联系，为理解神经退行性疾病与感染的交互提供了新线索。从转化医学角度看，prionins为应对日益严峻的抗生素耐药危机提供了全新的候选分子，尤其为开发靶向A. baumannii等“ESKAPE”病原体的新型疗法奠定了基础。未来研究应聚焦于其内源性释放机制与结构优化策略，推动这一类肽从“计算预测”走向“临床应用”，真正实现从实验室到病床的跨越。
