Journal for Immunotherapy of Cancer
NKG2A-HLA-E轴在肝细胞癌免疫抑制网络中的功能及与PD-1联合阻断策略

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本研究揭示了 NKG2A 与 PD-1 在 肝细胞癌 中的协同抑制机制，为设计联合免疫检查点阻断实验及优化 肿瘤微环境 分析策略提供了关键依据。

 

文献概述

本文《NKG2A-HLA-E axis contributes to an immunosuppressive checkpoint network in hepatocellular carcinoma》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了 NKG2A-HLA-E 轴在 肝细胞癌 免疫抑制微环境中的核心作用，及其与 PD-1-PD-L1 通路的协同机制。研究通过多组学分析与功能验证，阐明了该轴如何导致 CD8+ T细胞 和 NK细胞 的功能耗竭，并评估了联合阻断策略的治疗潜力。

背景知识

肝细胞癌 作为一种高致死率的恶性肿瘤，其治疗面临的主要痛点在于肿瘤微环境的高度免疫抑制，导致现有免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率较低。目前，NKG2A 作为 NK细胞 和 T细胞 上的关键抑制性受体，其与配体 HLA-E 的相互作用机制在肝脏疾病中的具体调控网络尚不清晰。尽管 PD-1 阻断疗法已获批准，但单一靶点往往难以克服复杂的免疫逃逸机制。此外，NKG2A 与其激活型同源受体 NKG2C 在肿瘤微环境中的动态平衡及其对免疫细胞功能的影响也是当前研究的瓶颈。本研究切入点在于解析 NKG2A-HLA-E 轴如何与 PD-1 通路协同作用，以及该轴在不同 T细胞 亚群和 NK细胞 亚群中的表达差异，从而揭示新的联合治疗靶点。

 

构建人源化免疫系统小鼠模型，精准模拟肝细胞癌免疫微环境：本研究揭示了NKG2A与PD-1在肿瘤微环境中的协同作用，利用赛业生物提供的免疫系统人源化小鼠模型（如huHSC-C-NKG-ProF），可重建包含T细胞、B细胞及NK细胞的全人源免疫系统，为评估联合阻断疗法在更接近人体生理状态下的药效提供理想平台，助力免疫治疗药物的临床前评价。

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研究方法与核心实验

作者整合了公共数据库（TCGA, GEO）分析与临床样本实验，构建了多维度的验证体系。首先，利用免疫组化（IHC）和流式细胞术，分析了 肝细胞癌 患者肿瘤组织、癌旁组织及外周血中 NKG2A、HLA-E、PD-1 及 NKG2C 的表达水平与分布特征。其次，采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体（TCR）测序技术，深入解析了 CD8+ T细胞 和 NK细胞 亚群的异质性，特别是耗竭型与效应型细胞中抑制性受体的表达模式。为了验证功能机制，研究团队构建了体外共培养体系，通过抗体阻断 NKG2A 和 PD-1，评估 CD8+ T细胞 和 NK细胞 的细胞毒活性。最后，利用原位肝癌小鼠模型（Hepa1-6），在体内验证了联合阻断策略对肿瘤生长的抑制效果及免疫细胞的激活状态。

关键结论与观点

• NKG2A 在 肝细胞癌 肿瘤浸润的 CD8+ T细胞 和 NK细胞 上显著高表达，且与细胞毒性功能（如颗粒酶B、穿孔素表达）受损及组织驻留记忆表型相关，提示其是免疫抑制的关键标志物。
• HLA-E 的表达受 IFN-γ 等炎症因子诱导，在 CD8+ T细胞 浸润低的情况下，高 HLA-E 表达通过 NKG2A 通路抑制 NK细胞 活性，导致预后不良；而在高浸润情况下，则与炎症微环境相关。
• NKG2A 的抑制作用强于其激活型受体 NKG2C，且 NKG2A-HLA-E 轴与 PD-1-PD-L1 轴在 CD8+ T细胞 上存在显著的协同抑制效应，双重阻断能更有效地恢复免疫细胞的杀伤功能。
• 体内实验证实，联合阻断 NKG2A 和 PD-1 比单一阻断更能显著抑制 肝细胞癌 原位肿瘤生长，并增加肿瘤内 CD8+ T细胞 的增殖与细胞毒性分子表达。

研究意义与展望

该发现为 肝细胞癌 的 药物开发 提供了新的联合治疗策略，即同时靶向 NKG2A 和 PD-1 以克服单一检查点阻断的局限性。对于 临床监测 而言，NKG2A 和 HLA-E 的表达水平可作为预测免疫治疗响应的重要生物标志物，特别是区分“冷肿瘤”与“热肿瘤”的亚群。此外，该研究强调了在 疾病建模 中需考虑 NKG2A-HLA-E 与 PD-1 通路的交互作用，未来在构建人源化小鼠模型或评估新型免疫疗法时，应纳入这一协同机制的验证环节。

 

定制肿瘤原位成瘤模型，深入解析肝癌免疫治疗机制：针对肝细胞癌研究，赛业生物提供包括原位接种在内的多种肿瘤动物模型构建服务。通过构建Hepa1-6等细胞系的原位肝癌模型，可真实模拟肝脏微环境及肿瘤转移特征，结合本研究提出的NKG2A与PD-1联合阻断策略，能够高效评估药物对肿瘤生长及免疫细胞浸润的体内药效，加速抗肿瘤新药的筛选与开发进程。

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结语

本研究深入剖析了 NKG2A-HLA-E 轴在 肝细胞癌 免疫逃逸中的核心地位，揭示了其与 PD-1 通路协同抑制 CD8+ T细胞 和 NK细胞 功能的分子机制。从实验室机制解析到临床转化应用，该研究不仅解释了部分患者对单一免疫检查点抑制剂响应不佳的原因，更为联合阻断策略提供了坚实的理论基础。对于 肝细胞癌 的诊疗体系而言，这一发现标志着从单一靶点治疗向多靶点协同调控的转变，有望显著提升免疫治疗的响应率和患者生存获益。未来，基于此机制的临床试验将加速推进，为构建更精准的 相关疾病 免疫治疗新范式奠定基石。

 

Yan Li, Xiaomei Zhuang, Yisen Tang, Dave Sprengers, and Guoying Zhou. NKG2A-HLA-E axis contributes to an immunosuppressive checkpoint network in hepatocellular carcinoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.