Journal for ImmunoTherapy of Cancer
基于INFORMA数据库解析NK细胞免疫疗法的临床试验格局与转化前景

小赛推荐：

该研究系统揭示了NK细胞疗法在全球范围内的研发趋势与平台演化路径，为设计针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的下一代临床试验提供了关键机制性依据。

 

文献概述

本文《Clinical trial landscape and translational prospects of natural killer cell- based immunotherapy: an analysis based on the INFORMA database》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了基于INFORMA数据库的287项临床试验，全面描绘了自然杀伤（NK）细胞免疫疗法在全球范围内的研发动态。研究聚焦于不同阶段、地域分布、适应症、组合策略、细胞来源及基因工程平台的发展趋势，揭示了该领域正从概念验证阶段向标准化、可编程、现货型平台转型。进一步分析指出，尽管制造可行性已显著提升，持久的体内生物学活性仍是制约疗效的关键瓶颈。

背景知识

目前，血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤仍为NK细胞疗法的主要适应症，其微环境相对更易被免疫细胞渗透，且已有CAR-T疗法的成功先例作为参照。然而，实体瘤的治疗仍面临巨大挑战，主因包括肿瘤异质性、免疫抑制性微环境、TGF-β和乳酸等代谢产物对NK细胞功能的抑制，以及NK细胞向肿瘤部位的归巢效率低下。现有研究瓶颈集中在：如何延长NK细胞在体内的持久性，如何克服免疫逃逸机制，以及如何实现对异质性肿瘤的有效识别与清除。选题切入点在于利用大规模临床试验数据库进行全景式分析，识别技术演进方向与研发热点，从而为机制研究和临床转化提供数据驱动的决策支持。该研究强调需将工程化设计、联合治疗策略与生物标志物引导的患者筛选协同优化，以应对肿瘤微环境的多重抑制机制。

 

针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的免疫治疗研究，赛业生物提供基于HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠和免疫系统人源化小鼠模型，可用于评估CAR-NK细胞的体内抗肿瘤活性与安全性。通过PBMC或HSC移植构建的huHSC-C-NKG-ProF小鼠可实现全免疫系统重建，支持T、B、NK及髓系细胞的发育，是研究人类免疫细胞功能的理想平台。结合赛业的肿瘤药效评价服务，可实现从靶点发现到体内药效验证的全流程支持，助力新型NK细胞疗法的临床前开发。

了解更多

 

研究方法与核心实验

作者通过INFORMA Trialtrove数据库检索所有涉及“自然杀伤细胞”作为干预手段的癌症免疫治疗临床试验，最终纳入287项符合条件的干预性试验。这些试验被系统分类为不同阶段、地域、适应症、组合策略、细胞来源（如脐带血、iPSC、NK-92细胞系）、供体类型（自体 vs. 异体）以及是否为CAR工程化产品。通过手动审查与记录合并，确保每项试验作为独立协议进行分析。平台级分析揭示了异体来源和CAR-NK产品的快速增长趋势，尤其在2021年后显著上升。此外，研究对组合策略进行了系统归纳，涵盖化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂等，强调需基于机制理性选择联合伙伴而非经验性叠加。

关键结论与观点

• 全球NK细胞疗法临床试验以早期阶段为主，反映当前仍处于优化安全性和初步疗效的探索期，提示后续研究应加强药代动力学和药效动力学监测以指导给药方案设计。
• 美国、中国和韩国为临床试验最活跃的国家，表明东亚与北美是该领域研发的核心区域，未来跨国多中心合作将加速临床转化进程。
• 组合治疗占主导地位，尤其与化疗、靶向治疗和免疫治疗联用，说明NK细胞单药疗效有限，需通过联合策略增强抗肿瘤活性，后续实验应系统评估不同组合对肿瘤微环境的重塑作用。
• 异体来源产品占65.9%，且CAR-NK试验数量自2020年后激增，表明行业正快速向“现货型”CAR-NK产品演进，建议利用iPSC平台构建标准化、可扩展的通用型NK细胞产品以降低成本并提高可及性。
• 脐带血和iPSC来源的NK细胞在平台试验中占比较高，提示其在扩增能力与基因编辑兼容性方面的优势，未来应优化细胞扩增与冷冻保存流程以保障产品一致性。
• 研究强调持久性、肿瘤递送、微环境适应性和免疫逃逸为四大核心障碍，建议在动物模型中利用免疫系统人源化小鼠评估NK细胞体内存活与功能，并结合活体成像技术追踪细胞归巢。
• 应基于肿瘤抗原异质性设计多靶点CAR结构，或联合使用不同靶向的NK细胞产品，以降低抗原逃逸风险，推动向泛癌种适应症拓展。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了清晰的研发路线图，强调未来应聚焦于构建具备增强持久性和抗抑制能力的工程化NK细胞产品，例如通过细胞因子（如IL-15）基因编辑或敲除抑制性受体（如NKG2A）。在临床监测方面，建议动态检测外周血中NK细胞扩增水平、表型变化及细胞因子谱，以识别响应者并优化给药时机。对于疾病建模，应利用患者来源的类器官或PDX模型结合共培养系统，在体外模拟肿瘤与免疫细胞互作，用于筛选有效组合策略。

 

为加速CAR-NK疗法的临床前验证，赛业生物提供基因编辑iPSC来源的NK细胞模型构建服务，结合AI辅助的AAV载体设计与高通量点突变细胞系服务，可实现精准的基因修饰与功能验证。通过Cell iGeneEditor™系统提供高效HDR编辑，支持无痕修复与纯合子株系构建，适用于IL-15、CAR或趋化因子受体（如CXCR2）的稳定表达。配套的体外检测平台涵盖细胞增殖、杀伤、流式分析及细胞因子检测，全面评估工程化NK细胞的功能特性。

了解更多

 

结语

该研究通过对全球NK细胞疗法临床试验的系统分析，揭示了该领域正从个体化、自体化治疗向标准化、异体“现货型”平台转型。CAR-NK与iPSC技术的快速融合为大规模生产提供了可能，但真正的挑战已从“能否制造”转向“能否持续发挥作用”。未来研究必须将细胞工程、联合治疗与生物标志物策略进行一体化设计，以克服肿瘤微环境的多重屏障。在血液系统恶性肿瘤中，应推动CAR-NK作为一线巩固治疗的探索；在实体瘤中，需结合淋巴清除、趋化因子工程与微环境调节剂，提升NK细胞浸润与功能。该研究为实验室到临床的转化提供了坚实的数据基础，标志着NK细胞疗法进入精准优化的新纪元，有望重塑未来癌症免疫治疗的照护体系。

 

Han Sun, Yanni Zhang, Ye Yuan, Dehua Liu, and Jinhan Qiao. Clinical trial landscape and translational prospects of natural killer cell-based immunotherapy: an analysis based on the INFORMA database. Journal for Immunotherapy of Cancer.