Journal of Clinical Oncology
新辅助腔内注射 Daromun 治疗可切除局部晚期黑色素瘤的 PIVOTAL 三期试验更新数据

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本研究为复发难治性 黑色素瘤 患者提供了新的免疫治疗策略，提示在构建相关 动物模型 时需重点关注局部免疫微环境的调控机制。

 

文献概述

本文《Neoadjuvant Intralesional Daromun (L19IL2/L19TNF) in Resectable Locally Advanced Melanoma: An Update on the Efficacy and Safety Results of the PIVOTAL Phase III Trial》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了新辅助腔内注射免疫细胞因子 Daromun 在可切除局部晚期 黑色素瘤 患者中的疗效与安全性更新数据。研究通过延长随访时间，进一步验证了该疗法在无复发生存期（RFS）和远处转移无病生存期（DMFS）上的显著获益，特别是在既往接受过治疗的复发患者亚组中表现突出。

背景知识

该研究主要解决的是局部晚期 黑色素瘤 患者术后高复发率及既往免疫检查点抑制剂（ICI）治疗失败后的临床痛点。目前，虽然新辅助 ICI 已成为初治患者的标准方案，但对于经历过手术、放疗或系统性治疗复发的患者，缺乏有效的治疗手段，且全身性给药往往伴随严重的免疫相关不良反应（irAE）。Daromun 作为一种靶向肿瘤血管的免疫细胞因子，结合了 IL-2 的 T 细胞刺激特性和 TNF 的促炎及血管破坏作用，旨在通过局部给药实现高肿瘤内药物浓度，同时最小化全身毒性。这一选题切入点巧妙地利用了 L19IL2 和 L19TNF 的靶向特性，试图突破传统全身免疫治疗在复发难治性病例中的瓶颈，为无法耐受或已对 ICI 产生耐药的 黑色素瘤 患者提供了新的治疗选择。

 

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研究方法与核心实验

作者采用了多中心、随机、开放标签的 PIVOTAL 三期临床试验设计，纳入 256 名可切除的局部晚期 黑色素瘤 患者。实验组接受新辅助腔内注射 Daromun（L19IL2 和 L19TNF 组合），每周一次，持续最多 4 周，随后进行手术；对照组则直接进行手术。研究主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的无复发生存期（RFS）。关键证据包括在 36.8 个月的中位随访后，Daromun 组相比直接手术组在 RFS 和 DMFS 上均显示出统计学显著改善，且安全性可控。研究还进行了事后分析，评估了事件无病生存期（EFS），进一步证实了治疗获益的一致性。

关键结论与观点

• Daromun 新辅助治疗显著延长了患者的无复发生存期（RFS），风险比（HR）为 0.55（95% CI, 0.38-0.78），P < 0.001，提示该疗法能有效延缓 黑色素瘤 复发，为后续 手术切除 创造了更有利的条件。
• 在远处转移无病生存期（DMFS）方面，Daromun 组同样表现出显著优势（HR 0.53, P = 0.005），表明局部免疫调节能诱导全身性抗肿瘤免疫反应，抑制 远处转移 的发生。
• 针对既往接受过系统性治疗失败的复发患者亚组，Daromun 仍显示出显著的 RFS 获益（HR 0.50），这为 难治性肿瘤 的治疗提供了重要数据支持，提示该机制不依赖于既往 ICI 治疗史。
• 安全性方面，未出现新的安全信号，3 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）主要局限于注射部位反应，表明 L19IL2/L19TNF 的局部给药策略具有良好的耐受性，避免了全身性细胞因子风暴风险。

研究意义与展望

该发现对 黑色素瘤 的 药物开发 具有重要指导意义，证明了靶向递送免疫细胞因子在局部免疫调节中的独特价值，可能成为未来联合免疫治疗或靶向治疗的重要基石。在 临床监测 方面，研究提示对于复发高风险患者，应更积极地考虑局部免疫干预策略。此外，该研究结果也推动了 疾病建模 的发展，未来的研究需构建更贴近复发微环境的 动物模型，以深入解析 Daromun 诱导的全身性免疫记忆机制及其与 T细胞 耗竭状态的相互作用。

 

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结语

PIVOTAL 试验的更新数据强有力地证实了新辅助腔内注射 Daromun 在可切除局部晚期 黑色素瘤 治疗中的临床价值，特别是在复发患者群体中展现了显著的生存获益。这一成果不仅丰富了 黑色素瘤 的免疫治疗格局，更为那些对传统全身免疫治疗无效或不耐受的患者提供了新的希望。从实验室到临床的转化视角来看，Daromun 的成功验证了局部高浓度免疫刺激结合全身免疫激活的可行性，为未来开发更精准的 肿瘤免疫疗法 奠定了坚实基础。该研究强调了在 疾病照护体系 中整合局部与全身治疗策略的重要性，有望成为改善复发难治性 黑色素瘤 患者预后的关键转折点。

 

Axel Hauschild, Jessica Cecile Hassel, Mirjana Ziemer, Dirk Schadendorf, and Katharina Charlotte Kaehler. Neoadjuvant Intralesional Daromun (L19IL2/L19TNF) in Resectable Locally Advanced Melanoma: An Update on the Efficacy and Safety Results of the PIVOTAL Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology.