Nature Immunology
人类肺组织驻留记忆T细胞对多种病原体的持久免疫记忆研究

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该研究揭示了人类肺部存在长期稳定的病原体特异性TRM细胞池，为疫苗设计及呼吸道感染免疫干预提供了关键理论依据，尤其对SARS-CoV-2和CMV等慢性或反复感染的T细胞应答机制具有重要指导意义。

 

文献概述

本文《Human lungs maintain tissue-resident memory T cells against a broad spectrum of pathogens》，发表于《Nature Immunology》杂志，系统探讨了人类肺组织中TRM细胞的克隆持久性、病原体特异性及组织驻留特性。研究通过整合单细胞转录组与配对TCR测序，结合自建与公共数据库，实现了对超过87,000个肺T细胞的病原特异性推断，揭示了与小鼠模型显著不同的免疫记忆维持机制。该工作为理解黏膜免疫记忆提供了高分辨率图谱。

背景知识

目前，呼吸道感染仍是全球主要死亡原因之一，每年导致超过200万人死亡。尽管动物模型提示肺部TRM细胞在感染后迅速衰减，依赖引流淋巴结（LLN）作为储备库，但这一模型在人类中的适用性长期未知。这直接影响了基于TRM的疫苗策略开发，尤其是针对IAV、RSV和SARS-CoV-2等病毒的长效黏膜疫苗。现有研究受限于样本量小、病原覆盖窄及检测方法易受非特异性激活干扰。本研究的切入点在于建立高通量、高精度的TCR导向特异性推断体系，系统评估人类肺部病原特异性TRM的克隆动态与组织驻留特性，从而解决“人类肺TRM是否长期维持”这一关键争议。

 

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研究方法与核心实验

研究团队采集了40例早期肺癌患者的非癌肺组织及匹配的肺引流淋巴结（LLN），结合单细胞RNA-seq与配对TCRαβ测序，分析了超过60万肺T细胞和33万LLN T细胞。为克服传统肽池刺激的假阳性问题，作者开发了TCR导向的特异性推断策略：一方面利用供体匹配外周血T细胞经病原肽池刺激后富集的TCR作为参考；另一方面整合公共数据库中已知特异性TCR，并首次构建了包含>45,000个CD4+ TCR的病原特异性资源库。通过TCR序列匹配，实现了对肺T细胞病原特异性的高可信度注释。

关键结论与观点

• 人类肺组织中存在高度寡克隆扩增的T细胞池，TRM是主要T细胞亚群，其TCR多样性显著低于LLN，提示抗原驱动的局部扩增。
• 大量病原特异性TRM克隆在肺部持续存在数月到数年，且与LLN共享极少，表明其为真正组织驻留而非循环细胞。
• CD4+和CD8+ TRM均对多种呼吸道病毒（如SARS-CoV-2、IAV、RSV）、疱疹病毒（CMV、EBV）及细菌（B. pertussis）和真菌（A. fumigatus）表现出广泛反应性。
• 病原特异性TRM的丰度与整体TRM水平强相关，提示个体因素（如HLA类型）可能调控其生成与维持。
• CMV特异性CD4+ T细胞倾向于分化为细胞毒性表型（CTL），而EBV特异性CD8+ T细胞则偏好GZMK+表型，显示病原依赖的分化路径。

研究意义与展望

该研究颠覆了小鼠模型中“肺TRM短命”的传统观念，确立了人类肺部为长期免疫记忆的重要储存库。这一发现强烈支持开发靶向肺部TRM的疫苗策略，以实现对呼吸道病原体的持久保护。尤其对于SARS-CoV-2和RSV等反复感染病原，诱导长效肺部驻留免疫可能成为下一代疫苗的核心目标。

 

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结语

本研究通过高通量单细胞多组学分析，系统描绘了人类肺部病原特异性TRM细胞的克隆结构与持久性，证实其在无近期感染的情况下仍可长期维持。这一发现不仅解决了跨物种免疫记忆动态的争议，更重新定义了肺部作为免疫记忆器官的功能地位。从实验室到临床，该成果为设计能够诱导长效黏膜免疫的疫苗提供了坚实理论基础，尤其对预防SARS-CoV-2、IAV和RSV等高负担呼吸道病原体具有深远影响。未来研究可结合TRM维持机制探索，开发靶向肺部免疫微环境的干预手段，从而优化疫苗开发与免疫监测策略，提升对易感人群的保护效果。该工作标志着黏膜免疫研究进入单细胞精准时代。

 

Vicente Fajardo-Rosas, Aquib Ehtram, Isabel Marchand-Casas, Christian H Ottensmeier, and Pandurangan Vijayanand. Human lungs maintain tissue-resident memory T cells against a broad spectrum of pathogens. Nature Immunology.