Nature Cancer
鞘内注射nivolumab治疗实体瘤软脑膜转移的I期试验

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该研究为软脑膜转移这一难治性神经系统并发症提供了局部免疫治疗的临床可行性证据，提示PD-1阻断在中枢免疫豁免区的潜在作用，为后续联合治疗设计提供了剂量依据。

 

文献概述

本文《Intrathecal nivolumab in metastatic solid tumors with leptomeningeal disease: dose escalation part of the multicenter IT-PD1/NOA-26 phase 1 trial》，发表于《Nature Cancer》杂志，系统探讨了在实体瘤软脑膜转移（LMD）患者中通过鞘内途径给予PD-1抑制剂nivolumab的安全性与初步疗效。研究采用多中心、研究者发起的I期试验设计，重点评估不同剂量水平下的剂量限制性毒性（DLT）并确定最大耐受剂量。该研究填补了免疫检查点抑制剂在中枢神经系统转移中局部给药策略的临床空白，为后续扩展队列提供了关键剂量支持。

背景知识

软脑膜转移（LMD）是晚期实体瘤（如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤）向中枢神经系统扩散的严重并发症，其特征是恶性细胞在脑脊液（CSF）中广泛播散。尽管全身治疗不断进步，LMD患者预后极差，中位总生存期仅为4–8周，主要受限于血脑屏障阻碍药物渗透。目前标准治疗包括全脑放疗、鞘内化疗（如甲氨蝶呤）和最佳支持治疗，但疗效有限且毒性显著。近年来，PD-1和PD-L1抑制剂在系统性肿瘤中展现出显著疗效，但其在LMD中的全身应用活性有限，可能与中枢免疫微环境的抑制状态及药物分布不足有关。因此，如何有效激活中枢免疫应答成为研究瓶颈。局部鞘内给药可绕过血脑屏障，直接将免疫调节药物递送至肿瘤微环境，理论上增强抗肿瘤免疫。已有研究尝试鞘内注射IL-2或pembrolizumab，但数据有限。本研究选择nivolumab作为PD-1阻断剂，通过Ommaya储液囊进行鞘内注射，旨在评估其安全性和耐受性，探索局部免疫激活的可行性，为中枢免疫豁免区的治疗策略提供新路径。

 

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研究方法与核心实验

研究采用3+3剂量递增设计，纳入30名LMD患者，其中24人接受至少一剂nivolumab（意向治疗人群），18人完成预设安全评估（符合方案人群）。患者通过Ommaya储液囊接受每两周一次、共六次的鞘内nivolumab注射，剂量水平分别为20、30、40和50 mg。主要终点为安全性及剂量限制性毒性（DLT）评估，由独立数据安全监测委员会（DSMB）审查。次要终点包括总生存期（OS）和患者报告结局（PROs）。脑脊液（CSF）和血清样本用于药代动力学和免疫谱分析，以评估药物分布与免疫响应。研究还系统评估了神经认知功能和生活质量，使用EORTC QLQ-C30和BN20量表及MMSE/MoCA测试。

关键结论与观点

• 在40 mg剂量组中观察到1例剂量限制性毒性（DLT），表现为3级败血症继发4级肝功能衰竭，可能与nivolumab相关，提示该剂量接近耐受极限。这一发现支持PD-1在中枢局部应用仍存在免疫相关不良事件（irAE）风险，需密切监测肝功能。
• 推荐II期剂量确定为50 mg，未在该剂量组观察到DLT，表明高剂量nivolumab鞘内注射在选定患者中可行且耐受性良好。这为后续研究提供了明确的给药方案，支持PD-1抑制剂在中枢区的高剂量暴露策略。
• 意向治疗人群的中位总生存期为6.6个月，6个月和12个月OS率分别为55.0%和33.3%，显著优于历史对照。在完成安全评估的亚组中，中位OS达9.0个月，提示治疗响应可能与早期疾病控制相关，支持PD-1阻断在LMD中具有临床活性信号。
• 患者报告的生活质量与神经认知功能在治疗期间保持稳定，未见显著恶化。这表明鞘内nivolumab未加重神经系统症状，对患者日常功能影响较小，支持其在姑息治疗背景下的应用价值。

研究意义与展望

该研究首次系统评估了鞘内PD-1抑制剂在多种实体瘤LMD患者中的安全性与初步疗效，确立了50 mg为可继续用于扩展队列的推荐剂量。其临床意义在于为LMD这一高度未满足医疗需求的疾病提供了新的治疗方向，尤其是对于PD-L1阳性或高肿瘤突变负荷（TMB）的患者。从药物开发角度看，该研究验证了局部免疫治疗的可行性，支持进一步探索PD-1抑制剂与其他鞘内疗法（如CAR-T或溶瘤病毒）的联合应用。

 

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结语

本研究标志着软脑膜转移治疗策略向精准免疫干预迈出了关键一步。通过鞘内递送nivolumab，研究不仅证实了该途径的安全性与可行性，还观察到优于历史对照的生存获益，且患者生活质量得以维持。这一成果为中枢神经系统转移性疾病的局部免疫调节提供了临床证据，提示PD-1阻断在免疫豁免区仍可激发抗肿瘤响应。未来研究应聚焦于生物标志物（如CSF中TMB或T细胞克隆性）的探索，以识别最可能受益的患者亚群。此外，该策略可与系统性免疫治疗、靶向治疗或放疗联合，形成多模式干预方案。从转化医学视角看，该研究为开发针对脑转移和软脑膜转移的新型免疫疗法奠定了基础，有望重塑此类患者的照护体系，推动中枢肿瘤免疫治疗进入新阶段。

 

Ghazaleh Tabatabai, Isabel Ramirez, Beatrix Welte, Peter Martus, and Mirjam Renovanz. Intrathecal nivolumab in metastatic solid tumors with leptomeningeal disease: dose escalation part of the multicenter IT-PD1/NOA-26 phase 1 trial. Nature Cancer.