Clinical Cancer Research
Enfortumab Vedotin与Pembrolizumab联合用于复发或转移性头颈部鳞癌一线治疗

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该研究为PD-L1阳性复发或转移性头颈部鳞癌患者提供了一种新型抗体-药物偶联物与免疫检查点抑制剂联合治疗策略，提示Nectin-4和PD-1双靶向可能增强抗肿瘤活性，为后续临床试验设计提供了依据。

 

文献概述

本文《Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab as First-line Treatment in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results from EV-202 Cohort 9》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，系统探讨了Nectin-4靶向的抗体-药物偶联物enfortumab vedotin（EV）与PD-1抑制剂pembrolizumab在PD-L1 CPS ≥1的复发或转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）患者中的一线治疗疗效与安全性。研究采用单臂、多队列II期设计，聚焦于队列9的初步结果，揭示了该联合方案具有可管理的安全性和较有前景的客观缓解率。

背景知识

头颈部鳞癌在全球范围内发病率高，约25%-50%患者在根治性治疗后出现复发或转移，预后极差，中位总生存期仅为11.5–13个月。尽管PD-1抑制剂pembrolizumab ± 化疗已成为一线标准治疗，但总体缓解率仍有限（17%–36%），且缺乏有效后续方案。目前Nectin-4作为治疗靶点的研究瓶颈在于其在多种实体瘤中高表达但尚无明确预测性生物标志物，且单药EV在经治患者中虽有活性但缓解持续时间有限。本研究的选题切入点在于利用EV诱导免疫原性细胞死亡的潜力，协同增强pembrolizumab的抗肿瘤免疫应答，从而在一线环境中实现更深层次、更持久的缓解。此外，HPV状态、p16表达和PD-L1 CPS等分子特征也被纳入探索性分析，以寻找潜在响应预测因子。

 

针对头颈部鳞癌研究，赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型（如条件性敲除、点突变）和人源化模型，可用于模拟Nectin-4信号通路异常及PD-1免疫逃逸机制，助力肿瘤免疫治疗机制研究与药物靶点验证。

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研究方法与核心实验

该研究基于EV-202（NCT04225117）多队列II期试验的队列9，纳入41例未经系统治疗的PD-L1 CPS ≥1的R/M HNSCC患者，接受EV（1.25 mg/kg，第1、8天）联合pembrolizumab（200 mg，第1天）每21天一周期。主要终点为研究者评估的确认客观缓解率（cORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。所有患者均进行PD-L1 CPS检测与Nectin-4 H评分免疫组化分析，并收集肿瘤组织用于探索性生物标志物研究。采用贝叶斯最优双阶段设计，若前20例患者中至少5例缓解则继续入组至40例。数据通过Kaplan-Meier法估算生存终点，不良事件按CTCAE v4.03分级。

关键结论与观点

• 在41例患者中，研究者评估的cORR为39%（95% CI: 24.2–55.5），其中完全缓解率9.8%，表明EV与pembrolizumab联合具有显著抗肿瘤活性，支持其在一线治疗中的进一步探索。
• 中位DOR未达到，6个月DOR率为81.7%，提示缓解持久，对后续临床监测中长期随访设计具有指导意义。
• 中位PFS为5.1个月，优于pembrolizumab单药历史数据（2.3个月），接近联合化疗方案，提示PD-1抑制剂基础上加入Nectin-4靶向治疗可能提升疾病控制。
• 39%患者发生≥3级治疗相关不良事件，最常见为斑丘疹（7.3%），安全性谱与既往在尿路上皮癌中的研究一致，表明该组合在R/M HNSCC中可管理，为后续药物开发中剂量调整策略提供参考。
• p16阳性患者cORR高达81.8%，显著高于p16阴性患者（23.3%），提示HPV相关状态可能是潜在预测因子，需在更大样本中验证，影响未来患者分层设计。
• 尽管多数患者表达Nectin-4（H评分中位数185），但表达水平与缓解无明确相关性，提示Nectin-4 H score可能不足以作为单一预测生物标志物，需结合其他免疫微环境特征进行多组学分析。

研究意义与展望

该研究为R/M HNSCC的一线治疗提供了新的联合策略方向，表明同时靶向Nectin-4与PD-1/PD-L1轴可能克服免疫检查点单药疗效瓶颈。其临床转化价值在于推动此类双特异性治疗模式在头颈肿瘤中的应用，并提示应探索更精准的生物标志物组合（如p16、TMB、TILs）以识别最优获益人群。

从药物开发角度看，EV-pembrolizumab组合的安全性可接受，支持其进入随机III期试验。未来研究应评估该方案是否可替代含铂化疗，尤其在HPV阳性亚组中。此外，机制研究需进一步阐明EV如何调节肿瘤免疫微环境，例如通过释放肿瘤抗原或促进T细胞浸润，从而增强pembrolizumab疗效。

 

为支持头颈部鳞癌药效评价，赛业生物提供原位或异种移植肿瘤模型构建服务，结合多种给药方式与活体成像技术，可系统评估如enfortumab vedotin等抗体-药物偶联物的体内疗效，适用于临床前药物筛选与IND申报。

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结语

本研究证实enfortumab vedotin联合pembrolizumab在PD-L1 CPS ≥1的复发或转移性头颈部鳞癌患者中展现出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在p16阳性患者中缓解率显著提高。这一发现为当前以PD-1抑制剂为基础的治疗格局提供了新的联合策略，可能改变未来一线治疗标准。从实验室到临床，该研究强调了靶向Nectin-4与免疫检查点协同作用的潜力，提示需进一步探索其在其他PD-L1阳性实体瘤中的应用。同时，结果凸显了精准分型（如HPV状态）在治疗选择中的重要性，为构建个体化治疗路径奠定了基础。尽管样本量小且缺乏对照组，但其初步疗效信号足以支持开展大规模随机试验，有望成为R/M HNSCC照护体系中的新基石。

 

Paul L Swiecicki, Glenn J Hanna, Jessica L Geiger, Marya F Chaney, and Ari J Rosenberg. Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab as First-line Treatment in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results from EV-202 Cohort 9. Clinical Cancer Research.