Bioactive Materials
基于超分子复合物P@TCD的抗氧化与抗衰老策略用于干眼症治疗

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该研究为干眼症的治疗提供了全新的双功能超分子药物设计思路，通过协同清除活性氧和抑制角膜上皮细胞衰老，显著改善泪膜稳定性，对干眼症的机制研究与新型药物开发具有重要启发。

 

文献概述

本文《Antioxidant and anti-senescence supramolecular complexes for managing dry eye diseases》，发表于《Bioactive Materials》杂志，系统探讨了氧化应激在干眼症（DED）中的核心作用，并提出了一种基于β-环糊精修饰TEMPO与葛根素（Pue）自组装形成的超分子复合物P@TCD，用于靶向缓解角膜上皮损伤与泪膜失稳。研究结合体外细胞模型与两种小鼠DED模型，系统验证了P@TCD在清除ROS、抑制细胞衰老、促进上皮修复等方面的综合疗效。

背景知识

干眼症（DED）是一种高发且慢性的眼表疾病，影响全球超过30%的人群，其主要病理特征为泪膜不稳定、眼表炎症及角膜上皮损伤。目前，干眼症的治疗仍依赖人工泪液和抗炎药物如环孢素A（Cyclosporin A），但存在起效慢、疗效短暂及局部刺激等问题。近年来研究发现，氧化应激是驱动细胞衰老和眼表损伤的关键机制，过量的ROS（活性氧）可诱导DNA损伤、细胞周期阻滞，并激活p16/Rb等衰老通路，形成恶性循环。尽管天然产物如Pue（葛根素）具有抗氧化和抗炎潜力，但其水溶性差、生物利用度低严重限制了临床应用。因此，如何提升药物在眼表的滞留时间与靶向效率，成为药物递送系统研究的重要瓶颈。本研究巧妙利用β-CD的包合能力与TEMPO的自由基清除功能，构建了兼具抗氧化与抗衰老功能的超分子复合物，为解决Pue的递送难题和增强其在眼表的治疗效果提供了创新策略。

 

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研究方法与核心实验

作者采用C57BL/6小鼠构建了两种干眼症模型：一种是通过苯扎氯铵（BAK）滴眼液诱导角膜上皮损伤，另一种是通过皮下注射东莨菪碱（SCOP）抑制泪液分泌。在体外实验中，使用H₂O₂刺激人角膜上皮细胞（HCECs）模拟氧化应激微环境，并通过DCFH-DA探针检测ROS水平，评估P@TCD的抗氧化能力。通过SA-β-gal染色、免疫荧光检测p16、γ-H2AX及CCND1等标志物，分析P@TCD对细胞衰老的抑制作用。转录组测序进一步揭示P@TCD调控的信号通路，包括细胞周期、p53和FoxO通路。在体内实验中，通过荧光素钠染色、TBUT、Schirmer试验评估角膜损伤和泪膜稳定性，并结合H&E和PAS染色观察组织病理变化。

关键结论与观点

• P@TCD显著清除HCECs中的ROS，其清除效率优于单独使用Pue或TCD，表明二者具有协同抗氧化效应，提示未来可探索抗氧化剂组合在眼表疾病中的应用。
• P@TCD有效降低DNA损伤标志物γ-H2AX的表达，并上调细胞周期蛋白CCND1，同时抑制衰老相关蛋白p16的表达，表明其通过调控细胞周期通路缓解氧化应激诱导的细胞周期阻滞，为靶向细胞衰老提供新思路。
• 在两种干眼症小鼠模型中，P@TCD显著改善角膜上皮缺损，TBUT延长至超过5.3秒，优于市售药物Cycloome®（3.7秒），且泪液分泌量恢复至接近正常水平，表明其在恢复泪膜稳态方面具有显著优势。
• 组织学分析显示，P@TCD促进结膜杯状细胞再生，减轻睑板腺结构紊乱，提示其对眼表多组织具有系统性修复作用，支持其作为广谱眼表保护剂的潜力。
• 生物安全性评估表明，P@TCD在小鼠眼中连续使用28天未引起角膜结构异常或炎症反应，且眼表滞留时间显著长于游离药物，说明其具备良好的局部耐受性和药物滞留能力，有利于减少给药频率。

研究意义与展望

该研究为干眼症的治疗提供了从“单一抗炎”向“多靶点调控”的范式转变，强调了清除ROS与抑制细胞衰老的双重策略在眼表修复中的重要性。P@TCD的设计不仅解决了Pue的溶解度问题，还通过超分子自组装增强了其生物利用度和靶向性，为天然产物眼用制剂的开发提供了新路径。

从药物开发角度看，该策略可拓展至其他氧化应激相关眼病，如角膜变性、青光眼或糖尿病性角膜病变。同时，P@TCD的模块化设计允许替换不同药物或抗氧化基团，为构建个性化眼表保护平台奠定基础。未来研究可进一步探索其在慢性干眼患者中的长期疗效，并结合单细胞测序技术解析其对眼表微环境的精细调控网络。

 

提供多种眼科疾病基因编辑小鼠模型，涵盖Leber先天性黑蒙、色素性视网膜炎、视网膜变性等疾病，具有良好的表型数据，可稳定遗传，适用于干眼症、角膜损伤及泪腺功能障碍等疾病的动物模型构建与药效验证。

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结语

本研究开发的P@TCD超分子复合物代表了一种创新的干眼症治疗策略，通过整合葛根素的天然抗氧化活性与TEMPO-β-CD的自由基清除能力，实现了对氧化应激与细胞衰老的双重干预。在BAK和SCOP诱导的干眼模型中，P@TCD显著恢复泪膜稳定性、促进角膜上皮修复，并改善泪液分泌功能，疗效优于现有临床药物Cycloome®。其良好的生物相容性和延长的眼表滞留时间进一步支持其作为潜在眼用制剂的转化前景。从实验室到临床，该研究不仅为干眼症患者提供了新的治疗希望，也为天然产物递送系统的设计提供了可复制的范例。未来若能推进至临床试验，P@TCD有望成为干眼症照护体系中的重要组成部分，特别是在针对老年或长期使用电子屏幕人群的预防性治疗中发挥基石作用。

 

Xiaohui Song, Jiayan Zhu, Rouye Wang, Ke Yao, and Haijie Han. Antioxidant and anti-senescence supramolecular complexes for managing dry eye diseases. Bioactive Materials.