Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
ctDNA-RECIST在HER2阳性转移性乳腺癌中的概念验证研究

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本研究首次在前瞻性队列中整合ctDNA动态与RECIST 1.1标准，提出cEoT个性化治疗终止算法，显著提升对个体患者疗效的预测能力。

 

文献概述

本文《Circulating tumor DNA and Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: ctDNA-RECIST proof-of-concept in HER2-positive metastatic breast cancer》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，通过前瞻性多中心GIM21研究验证循环肿瘤DNA（ctDNA）与实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）整合的可行性。研究采用NGS/dPCR技术监测ctDNA动态变化，并定义了ctDNA-RECIST（cRECIST）及ctDNA-guided End of Treatment（cEoT）概念，探索其在疗效预测和个体化治疗决策中的潜力。研究发现ctDNA变化较影像学更早且更深地反映治疗响应，但单纯cPD（ctDNA进展）预测个体预后能力有限。为此，研究提出结合“ctDNA波动”与趋势分析的cEoT算法，显著提升与PFS的相关性。该工作为未来实现基于液体活检的动态疗效评估体系提供了重要临床证据和计算框架。

背景知识

HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性亚型，靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADC）如T-DM1曾是二线标准治疗。尽管RECIST 1.1是当前临床实践中评估肿瘤负荷变化的金标准，但其依赖影像学的局限性日益凸显，如无法捕捉分子层面的早期耐药、存在评估延迟和主观性等。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的核心，可实时、非侵入性地反映肿瘤基因组动态，尤其在监测治疗选择压力下的克隆演化方面具有独特优势。既往研究表明ctDNA水平变化与治疗响应相关，但如何将连续的ctDNA数据转化为可操作的、类似RECIST的离散化疗效评估标准（即cRECIST），并用于指导个体化治疗决策（如何时停药），尚缺乏前瞻性临床验证。此外，ctDNA轨迹常呈现“波动”（waving），即治疗过程中出现多次上升与下降，增加了结果解读复杂性。本研究正是在此背景下，旨在建立cRECIST与RECIST 1.1的整合模型，并提出能克服ctDNA波动影响的cEoT算法，以期实现更精准的疗效监测和治疗适应性调整。

 

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研究方法与实验

研究团队开展了多中心、单臂、前瞻性GIM21/LiqERBcept研究（NCT05735392），纳入50例HER2阳性转移性乳腺癌患者，接受T-DM1治疗。在基线（T0）及治疗期间多个时间点采集血液样本，采用定制NGS和dPCR技术监测78个基因组变异，计算ΔctDNA（ctDNA变化百分比），并据此定义ctDNA-客观响应（cOR：cPD/cSD/cPR/cCR），形成cRECIST标准。影像学评估按RECIST 1.1标准进行。研究比较了cRECIST与RECIST 1.1的响应评估结果，并分析其与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系。为解析复杂的ctDNA轨迹（ctDNA waving），研究引入了三点趋势分析（Tr），并基于cPD和Tr构建了个性化的ctDNA-guided End of Treatment（cEoT）决策算法。该算法在27例cPD阳性患者中进行了回顾性验证。

关键结论与观点

• ctDNA响应（cOR）较影像学响应（OR）更为深刻且动态，导致cRECIST与RECIST 1.1在27例cPD阳性患者中出现显著分歧，cPD平均早于PD 105天（约一个治疗周期）
• 尽管cPD能早期提示疾病进展，但其本身与个体患者PFS的相关性较弱（R² = 0.35），表明单纯依赖首次ctDNA上升预测预后存在局限
• 研究发现ctDNA轨迹常呈现“波动”现象（ctDNA waving），即治疗过程中ctDNA水平多次上升与下降，尤其在长期响应者中更为明显
• 引入三点趋势分析（Tr）后，发现首次cPD后Tr下降的持续时间与PFS和Lead Time显著相关，其预测能力远超cPFS单独使用（R² = 0.86 vs 0.35）
• 基于此，研究提出cEoT算法：治疗终止决策不基于首次cPD，而是结合后续ctDNA趋势，当出现连续两次上升或首次Tr下降后首次上升时即建议终止治疗
• 该cEoT算法在27例患者中验证，与PFS的相关性极强（R² = 0.85），显著优于传统cPD，表明其能更准确预测实际进展时间
• 应用该算法可避免在长期响应者中过早停用有效治疗，平均延长治疗256天，而在快速进展者中仅轻微延迟决策（平均42天）

研究意义与展望

本研究首次在前瞻性队列中系统性地整合ctDNA动态与RECIST标准，提出了cRECIST和cEoT概念，并提供了克服ctDNA波动影响的计算方法。研究结果强调了在疗效监测中，时间变量（如cPFS）可能比ctDNA绝对变化量更具预后价值，而结合趋势分析的动态模型能极大提升个体化预测精度。

该工作为未来在药物开发中利用cPFS作为早期替代终点、在临床试验中基于cEoT进行适应性随机化、以及在日常临床实践中预防过早停药提供了理论依据和实用算法。尽管目前结论基于小样本且需在更大规模随机研究中验证，但其提出的框架为实现真正个性化的液体活检指导治疗决策迈出了关键一步。未来研究应在不同肿瘤类型和治疗背景下验证该算法的普适性，并探索自动化、实时化的ctDNA监测与分析平台。

 

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结语

本研究通过GIM21前瞻性队列，系统探索了ctDNA-RECIST（cRECIST）在HER2阳性转移性乳腺癌中的应用价值。研究发现ctDNA动态变化较影像学更早且更深刻地反映治疗响应，但传统的cPD（首次ctDNA上升）对个体患者预后的预测能力有限，主要受限于治疗过程中常见的ctDNA“波动”现象。为解决此问题，研究创新性地引入三点趋势分析（Tr），并构建了个性化的ctDNA-guided End of Treatment（cEoT）决策算法。该算法结合cPD与后续ctDNA趋势，显著提升了与实际进展时间（PFS）的相关性（R² = 0.85），远超单纯cPD预测。这表明，cEoT不仅能更准确地识别治疗失效时机，还能有效防止在长期响应者中过早停用有效药物。该工作为将液体活检整合到常规疗效评估体系中提供了关键概念验证，为实现基于分子动态的精准治疗决策奠定了坚实基础，具有重要的临床转化潜力。

 

Alessandra Fabi, Elena Giordani, Elena Ricciardi, Diana Giannarelli, and Patrizio Giacomini. Circulating tumor DNA and Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: ctDNA-RECIST proof-of-concept in HER2-positive metastatic breast cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR.