Nature Cancer
基于循环肿瘤DNA指导的辅助治疗降阶或升级策略在高风险II期和III期结肠癌中的应用：PEGASUS 2期试验

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本研究为 结肠癌 术后微小残留病灶的监测提供了动态干预范式，提示在 临床策略 设计中需结合多组学特征以克服单一生物标志物的局限性。

 

文献概述

本文《Circulating tumor DNA-guided de-escalation or escalation of adjuvant therapy in high-risk stage II and stage III colon cancer: the phase 2 PEGASUS trial》，发表于《Nature Cancer》杂志，系统探讨了利用术后循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测指导高风险II期和III期结肠癌患者辅助治疗降阶或升级的可行性与疗效。文章回顾了当前标准治疗中过度治疗导致的神经毒性及治疗不足导致的复发风险，并详细分析了PEGASUS试验中基于ctDNA状态的自适应治疗策略及其对无病生存率的影响。

背景知识

该研究旨在解决 结肠癌 术后患者面临的两大核心痛点：一是传统基于TNM分期的辅助化疗导致大量无复发风险患者遭受不必要的 oxaliplatin 神经毒性；二是部分具有微小残留病灶（MRD）的患者因未被识别而接受标准治疗仍发生复发。目前，ctDNA 作为MRD检测的金标准，其研究瓶颈在于单一时间点的检测存在假阴性风险，且缺乏针对ctDNA阳性患者的有效升级治疗手段。此外，肿瘤微环境中的 CMS4 亚型（基质丰富型）可能掩盖ctDNA信号，导致对化疗不敏感的患者被错误归类。本选题切入点在于通过纵向ctDNA监测结合转录组分型，构建更精准的动态风险分层模型，以优化 辅助治疗 决策。

 

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研究方法与核心实验

作者开展了一项多中心、单臂、2期临床试验（PEGASUS），纳入135例接受根治性切除的MSS型高风险II期（pT4N0）或III期 结肠癌 患者。研究核心在于建立了一套动态ctDNA指导的治疗算法：术后ctDNA阴性患者接受6个月卡培他滨单药（降阶），若持续阳性则升级治疗；术后ctDNA阳性患者先接受3个月CAPOX，若治疗中ctDNA持续阳性则升级为FOLFIRI方案。关键证据来自对135例患者的纵向ctDNA监测数据，以及通过RNA测序进行的共识分子亚型（CMS）分析。研究对比了PEGASUS队列与历史对照TOSCA队列的疗效与安全性，并深入分析了ctDNA动态变化与复发模式及肿瘤生物学特征（如 CMS4）的关联。

关键结论与观点

• 术后ctDNA状态是强有力的预后指标：ctDNA阳性患者的3年无病生存率（58%）显著低于阴性患者（83%），风险比（HR）为2.71，证实了 ctDNA 作为MRD标志物的独立预后价值。
• 动态监测优于单次检测：通过两次术后液体活检（LB1和LB2），将ctDNA阳性检出率从22%提升至26%，有效减少了假阴性，提示 液体活检 策略需采用多次采样以提高灵敏度。
• ctDNA指导的降阶治疗在安全性上具有显著优势：与历史对照相比，PEGASUS策略显著降低了神经毒性发生率（绝对风险降低43.2%），且无病生存率相当，支持在ctDNA阴性人群中减少 oxaliplatin 的使用。
• 持续ctDNA阳性提示治疗抵抗：对于术后及CAPOX治疗后仍持续ctDNA阳性的患者，即使升级为FOLFIRI方案，复发风险依然极高，表明这部分患者存在内在的化疗耐药机制，需探索非细胞毒性疗法。
• 肿瘤微环境生物学影响预后：转录组分析显示，CMS4 亚型与复发密切相关，即使在ctDNA阴性的复发患者中也富集了该亚型，提示基质丰富的肿瘤生物学特征可能独立于ctDNA状态影响预后，需结合组织学特征进行综合评估。

研究意义与展望

从科研视角分析，该发现对 药物开发 提出了新挑战，即针对ctDNA持续阳性及CMS4亚型患者开发新型靶向或免疫治疗策略，而非单纯依赖化疗升级。在 临床监测 方面，研究确立了纵向ctDNA动态监测作为指导治疗决策的标准流程，特别是对于识别化疗无效患者具有即时指导意义。此外，该研究为 疾病建模 提供了重要启示，提示在构建结肠癌复发模型时，必须整合ctDNA动态数据与肿瘤微环境特征（如纤维化、免疫排斥），以更真实地模拟临床异质性。

 

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结语

PEGASUS试验为结肠癌术后管理提供了重要的循证医学证据，证明了基于ctDNA动态监测的自适应治疗策略在临床实践中的可操作性。尽管该研究未完全达到预设的可行性终点，但其展示的临床获益，特别是在大幅降低神经毒性同时维持疗效方面，具有里程碑意义。研究揭示的ctDNA持续阳性与CMS4亚型的高复发风险，指出了当前辅助治疗体系的盲区，强调了未来需从单一的分子标志物检测转向多维度的生物学特征整合。这一发现不仅优化了现有 结肠癌 患者的照护体系，更为下一代临床试验设计奠定了基石，推动肿瘤治疗从经验性标准化向精准化、动态化方向迈进。

 

Silvia Marsoni, Clara Montagut, Filippo Pietrantonio, Salvatore Siena, and Sara Lonardi. Circulating tumor DNA-guided de-escalation or escalation of adjuvant therapy in high-risk stage II and stage III colon cancer: the phase 2 PEGASUS trial. Nature Cancer.