European heart journal
Cathepsin C与代谢物谱揭示乳腺癌治疗相关心功能障碍的分子关联

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该研究通过整合蛋白质组和代谢组分析，为cardio-oncology领域提供了新的生物标志物候选，提示在治疗早期监测CTSC和氨基酸衍生物可能提升心脏毒性风险预测能力。

 

文献概述

本文《Cardiac remodelling and dysfunction in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: proteomic and metabolomic profiling》，发表于《European heart journal》杂志，系统探讨了接受心脏毒性治疗的乳腺癌患者中，循环蛋白质组和代谢组与心脏结构及功能改变的纵向关联。研究采用高通量Olink Explore 3072平台和液相色谱-质谱技术，结合前瞻性队列设计，揭示了多个蛋白和代谢物与左室射血分数（LVEF）、应变及心房扩大等指标的显著关联。特别是CTSC和多种氨基酸相关代谢物的发现，为理解癌症治疗诱发心肌重构的分子机制提供了新线索。

背景知识

目前，cardio-oncology领域面临的核心挑战是如何在心脏毒性临床表现前识别高危患者。尽管troponin和NT-proBNP被广泛使用，但其敏感性和特异性有限，难以准确预测cardiac dysfunction的发生。现有研究多聚焦于单一组学层面，缺乏多组学整合分析，且样本量较小，限制了生物标志物的发现和验证。本研究通过前瞻性设计、大样本量（n=547）和多时间点采样，克服了以往研究的局限性。作者特别关注proteostasis和metabolic reprogramming通路，基于已有证据表明lysosomal proteases如cathepsin家族在心肌炎症和纤维化中发挥重要作用。此外，amino acid metabolism被推测与能量代谢紊乱相关，可能在蒽环类或曲妥珠单抗诱导的心肌损伤中起关键作用。因此，该研究从protein degradation和mitochondrial function角度切入，旨在发现更具预测价值的生物标志物。

 

针对本研究中发现的CTSC等关键蛋白，可通过条件性基因敲除小鼠模型验证其在心脏毒性中的功能。赛业生物提供专业的基因修饰小鼠定制服务，支持组织特异性敲除，避免胚胎致死，适用于研究基因在特定组织或病理条件下的作用，助力机制研究与药物靶点验证。

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研究方法与核心实验

研究基于宾夕法尼亚大学的“癌症治疗心脏毒性队列”（NCT01173341），纳入547名接受蒽环类和/或曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者。在基线、治疗后2–3个月和12个月采集血样，使用Olink Explore 3072平台进行蛋白质组分析，采用快速液相色谱-质谱（rLC-MS）进行代谢组分析。心脏功能通过超声心动图核心实验室集中定量，测量包括LVEF、纵向应变、左房容积指数等。采用多变量线性混合效应模型评估蛋白/代谢物与心脏指标的同步（同一访视）和滞后（后续访视）关联，并通过FDR校正多重检验。值得注意的是，研究未使用transgenic mouse模型，而是依赖于人类队列的纵向数据，增强了临床相关性。所有分析在盲法下进行，确保数据客观性。

关键结论与观点

• 发现203个蛋白和16个代谢物与心脏结构或功能显著相关，其中CTSC（组织蛋白酶C）与LVEF、纵向应变和左房容积指数均呈显著正相关，提示其可能参与心肌保护或修复过程。该发现为后续biomarker validation研究提供了优先候选靶点。
• CTSC基线水平与心脏功能障碍风险显著负相关（HR=0.61），即使调整hsTnT和NT-proBNP后仍显著，表明其独立预测价值。这提示CTSC可能作为early prediction工具，优于传统标志物，值得在更大队列中验证。
• 通路富集分析显示，与心脏功能相关的蛋白富集于蛋白去泛素化、小蛋白修饰和大分子分解代谢等通路，涉及TRAF2、FUS和RNASE3等分子。这些signaling pathways提示蛋白稳态失调在cardiotoxicity中起关键作用，为后续mechanistic studies提供了方向。
• 代谢物分析发现n-acetylglutamine、aspartic acid、acetylasparagine、alanyl-alanine和prolyl-glycine与LVEF和纵向应变显著相关，主要属于氨基酸及其衍生物。这些代谢物可能反映mitochondrial metabolism或nitrogen handling的改变，提示能量代谢重编程在心肌损伤中作用，为后续metabolic intervention策略提供线索。

研究意义与展望

该研究首次在大样本队列中系统揭示了蛋白质组和代谢组与癌症治疗相关心脏重构的关联，为cardio-oncology领域提供了丰富的数据资源。发现的CTSC等蛋白不仅具有潜在临床应用价值，作为早期生物标志物，也为理解心肌损伤机制提供了新视角。未来研究可利用knockout mouse模型验证CTSC在蒽环类或曲妥珠单抗诱导心肌病中的作用，探索其是否为治疗靶点。此外，这些代谢物可作为functional imaging或metabolomic profiling的靶标，用于非侵入性监测心肌代谢状态。

 

研究中涉及的代谢物如n-乙酰谷氨酰胺和天冬氨酸，可通过稳定同位素示踪技术在动物模型中探究其代谢通路变化。赛业生物提供大小鼠代谢疾病药效平台，涵盖肥胖、糖尿病等模型，支持体内药效评价与代谢标志物分析，适用于代谢重编程相关机制研究与药物开发。

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结语

本研究通过整合蛋白质组与代谢组分析，揭示了CTSC、氨基酸衍生物及相关通路在乳腺癌患者接受心脏毒性治疗后心功能障碍中的重要作用。这些发现不仅拓展了我们对cancer therapy-related cardiac dysfunction（CTRCD）分子机制的理解，也为开发更敏感的早期预警系统奠定了基础。从实验室到临床，这些生物标志物有望被纳入风险分层模型，指导个体化心脏保护策略。未来需在独立队列中验证这些标志物，并结合animal models深入解析其生物学功能。尤其值得探索的是lysosomal protease活性是否可被药理调节以减轻心肌损伤。此外，将这些组学数据与影像组学或基因组学整合，可能构建更精准的预测模型。总体而言，该研究为改善breast cancer survivorship提供了关键科学依据，强调了多组学方法在translational cardio-oncology中的价值。

 

Bonnie Ky, Congying Xia, Kyunga Ko, Raja Mangipudy, and Vishal S Vaidya. Cardiac remodelling and dysfunction in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: proteomic and metabolomic profiling. European heart journal.