智鼠故事 
C57BL/6JCya-Fusem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Fus-KO
产品编号：
S-KO-06674
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Fus-KO mice (Strain S-KO-06674) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Fusem1/Cya
品系编号
KOCMP-233908-Fus-B6J-VA
产品编号
S-KO-06674
基因名
Fus
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Tls；Fus1；D430004D17Rik；D930039C12Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1353633 Homozygotes for targeted null mutations exhibit impaired lymphocyte development, chromosomal instability, increased cellular radiation sensitivity, high neonatal mortality, and male sterility associated with lack of chromosomal pairing.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Fus位于小鼠的7号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Fus基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Fus-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全基因组敲除小鼠。Fus基因位于小鼠7号染色体上，包含15个外显子，其中ATG起始密码子位于1号外显子，TAG终止密码子位于15号外显子。Fus-KO小鼠模型构建过程中，赛业生物（Cyagen）选择了外显子4至6作为敲除目标区域，该区域包含约550个碱基对的编码序列。敲除区域覆盖了约35.39%的Fus基因编码区域，有效敲除区域大小约为2.6 kb。
在敲除过程中，赛业生物（Cyagen）将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。出生的小鼠通过PCR和测序分析进行基因型鉴定。值得注意的是，针对敲除Fus基因的纯合子小鼠表现出淋巴发育受损、染色体不稳定性增加、细胞辐射敏感性增加、高新生死亡率以及由于染色体配对缺失导致的雄性不育。由于敲除等位基因导致胚胎致死，赛业生物（Cyagen）推荐生成条件性敲除模型。通过将敲除小鼠与Cre重组酶表达小鼠杂交，可以获得条件性敲除小鼠。
Fus-KO小鼠模型可用于研究Fus基因在小鼠体内的功能，以及该基因在淋巴发育、染色体稳定性、辐射敏感性等方面的作用。此外，该模型还可用于研究Fus基因突变导致的雄性不育等相关疾病的发生机制。
基因研究概述
FUS，全称Fused in Sarcoma，是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的蛋白质。FUS蛋白具有与RNA结合的能力，参与RNA代谢、剪接、转运和降解等多种生物学过程。FUS蛋白通常位于细胞核中，但突变形式的FUS蛋白在神经元细胞质中积聚，这与TAR DNA结合蛋白43（TDP43）在神经元细胞质中积聚的现象相似，而TDP43的突变也与ALS的发生有关[1]。神经元细胞质中的FUS蛋白积聚和RNA代谢缺陷可能是ALS和其他神经退行性疾病发病的共同病理机制。
研究发现，FUS蛋白的突变是ALS的常见原因之一。除了FUS蛋白的突变，C9orf72、SOD1和TARDBP基因的突变也是ALS的常见原因。针对这些基因突变的治疗方法包括使用microRNA或反义寡核苷酸（ASOs）去除或抑制异常转录的RNA，使用RNA干扰（RNAi）降解异常mRNA，使用抗体抑制突变蛋白，以及使用CRISPR/Cas等DNA基因组编辑技术[2]。这些治疗方法在动物模型和患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）中已经取得了有希望的结果，并且一些治疗方法已经在ALS的临床试验中得到了应用。
FUS蛋白的突变不仅与ALS的发生有关，还与认知功能障碍有关。研究发现，FUS蛋白的突变可能导致Sema5a基因的表达改变，而Sema5a基因与轴突引导、突触动态、帕金森病和自闭症谱系障碍有关[4]。此外，FUS蛋白的突变还可能导致FUS蛋白在细胞质中积聚，影响神经元细胞的正常功能，进而导致认知功能障碍[1]。
FUS蛋白在基因表达调控中也发挥着重要作用。研究发现，FUS蛋白的突变可能影响FUS蛋白对SnRNP70基因表达的调控。SnRNP70基因在mRNA剪接中发挥作用。研究发现，FUS蛋白的Gly-rich区域对于FUS蛋白调控SnRNP70基因表达至关重要[3]。此外，FUS蛋白还可能通过Gly-rich区域调节基因表达，而不依赖于SnRNP70基因[3]。
FUS蛋白的突变还可能影响细胞对压力的反应。研究发现，FUS蛋白的IDR区域对于FUS蛋白在压力条件下的核内凝聚至关重要。FUS蛋白的IDR区域可以与NELF蛋白的IDR区域功能替换，从而影响FUS蛋白的核内凝聚和转录下调[6]。此外，FUS蛋白的突变还可能影响FUS蛋白与KLF5和circROBO1的相互作用，进而影响FUS蛋白的转录调控功能[5]。
FUS蛋白的突变还可能影响FUS蛋白的表观遗传调控功能。研究发现，FUS蛋白的突变可能影响FUS蛋白与PER/CRY蛋白复合物的形成，进而影响FUS蛋白对E盒基因表达的调控[7]。此外，FUS蛋白的突变还可能影响FUS蛋白与RNA聚合酶II的相互作用，进而影响FUS蛋白对病毒基因表达的调控[8]。
综上所述，FUS蛋白在多种生物学过程中发挥重要作用，包括RNA代谢、剪接、转运和降解，基因表达调控，细胞对压力的反应和表观遗传调控。FUS蛋白的突变与ALS、认知功能障碍和其他神经退行性疾病的发生有关。针对FUS蛋白的突变的治疗方法包括使用microRNA或反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰（RNAi）、抗体抑制突变蛋白和DNA基因组编辑技术。FUS蛋白的研究有助于深入理解神经退行性疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Kwiatkowski, T J, Bosco, D A, Leclerc, A L, Landers, J E, Brown, R H. . Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. In Science (New York, N.Y.), 323, 1205-8. doi:10.1126/science.1166066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19251627/
2. Fang, Ton, Je, Goun, Pacut, Peter, Gao, Jeff, Ghasemi, Mehdi. 2022. Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11132066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35805149/
3. Nakaya, Tadashi. 2020. Dissection of FUS domains involved in regulation of SnRNP70 gene expression. In FEBS letters, 594, 3518-3529. doi:10.1002/1873-3468.13924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32915994/
4. Ho, Wan Yun, Chang, Jer-Cherng, Tyan, Sheue-Houy, Koo, Edward, Ling, Shuo-Chien. . FUS-mediated dysregulation of Sema5a, an autism-related gene, in FUS mice with hippocampus-dependent cognitive deficits. In Human molecular genetics, 28, 3777-3791. doi:10.1093/hmg/ddz217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31509188/
5. Wang, Zehao, Yang, Lu, Wu, Peng, Wang, Jin, Tang, Hailin. 2022. The circROBO1/KLF5/FUS feedback loop regulates the liver metastasis of breast cancer by inhibiting the selective autophagy of afadin. In Molecular cancer, 21, 29. doi:10.1186/s12943-022-01498-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35073911/
6. Rawat, Prashant, Boehning, Marc, Hummel, Barbara, Cramer, Patrick, Sawarkar, Ritwick. 2021. Stress-induced nuclear condensation of NELF drives transcriptional downregulation. In Molecular cell, 81, 1013-1026.e11. doi:10.1016/j.molcel.2021.01.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33548202/
7. Jiang, Xin, Zhang, Tao, Wang, Haifang, Yan, Jun, Xu, Jin. 2018. Neurodegeneration-associated FUS is a novel regulator of circadian gene expression. In Translational neurodegeneration, 7, 24. doi:10.1186/s40035-018-0131-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30338063/
8. Dunker, William, Song, Yu, Zhao, Yang, Karijolich, John. 2018. FUS Negatively Regulates Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Gene Expression. In Viruses, 10, . doi:10.3390/v10070359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29986386/
