Journal of Clinical Oncology
Amivantamab单药治疗RAS/BRAF野生型难治性转移性结直肠癌的II期临床研究

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该研究为转移性结直肠癌的晚期治疗提供了新的靶向策略，提示EGFR/MET双特异性抗体在经多线治疗后患者中的潜在应用价值，尤其为抗-EGFR再challenge时机选择提供了临床依据。

 

文献概述

本文《Amivantamab Monotherapy in Chemorefractory RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Results From OrigAMI-1, an Open-Label, Phase Ib/II Study》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了在标准治疗失败后的转移性结直肠癌中，使用EGFR-MET双特异性抗体amivantamab单药治疗的疗效与安全性。研究纳入了经充分化疗后进展的RAS/BRAF/EGFR外显子野生型患者，覆盖了左半和右半肿瘤位置及不同抗-EGFR暴露史，旨在评估该药物在难治性人群中的抗肿瘤活性。结果表明，amivantamab在不同亚组中均显示出客观缓解，且反应持久，为当前治疗瓶颈提供了新方向。

背景知识

转移性结直肠癌（mCRC）是癌症相关死亡的主要原因之一，尽管在RAS/BRAF野生型患者中抗-EGFR治疗已确立为左半肿瘤的一线选择，但多数患者最终进展，进入化疗难治状态。此时，再次使用抗-EGFR单抗的疗效有限，ORR通常低于20%，且右半肿瘤患者响应更差，形成显著的临床未满足需求。此外，继发性耐药机制如EGFR外显子突变、MET扩增、RAS突变等频繁出现，导致靶向治疗失效。因此，同时阻断EGFR和MET通路成为克服耐药的合理策略。Amivantamab作为一种全人源IgG1双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET，并具备免疫细胞导向活性，已在非小细胞肺癌中获批，但其在结直肠癌中的作用尚未明确。本研究正是基于这一机制逻辑，探索amivantamab在经多线治疗后mCRC患者中的潜力，填补了该靶点组合在晚期结直肠癌中的证据空白。

 

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研究方法与核心实验

该研究为全球多中心、开放标签的Ib/II期临床试验（OrigAMI-1, NCT05379595），纳入94例经组织学确诊的RAS/BRAF/EGFR外显子野生型、ERBB2非扩增的mCRC患者，均接受过2-3线系统治疗，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康及抗VEGF治疗。患者分为三个队列：队列A为未经抗-EGFR治疗的左半mCRC（n=17），队列B为经抗-EGFR治疗的左半mCRC（n=54），队列C为右半mCRC（n=23，无论是否接受过抗-EGFR）。所有患者接受静脉amivantamab 1,050 mg（≥80 kg为1,400 mg），第1周期每周一次（首剂分两天），之后每两周一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和无进展生存期（PFS）。通过中心ctDNA检测确认分子状态，并进行肿瘤活检和全转录组RNA测序以探索生物标志物。

关键结论与观点

• 在队列A（未经抗-EGFR）中，ORR达29%（5/17），中位DoR为9.0个月，中位PFS为5.7个月，提示amivantamab在抗-EGFR初治患者中具有显著活性，支持其作为后续治疗选项。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 在队列B（经抗-EGFR）中，ORR为19%（10/54），但若抗-EGFR停药至amivantamab治疗间隔>8.8个月，ORR提升至32%，而≤8.8个月仅7%，表明较长的洗脱期可提高再challenge成功率，提示ctDNA动态监测可能用于优化治疗时机。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 队列C（右半mCRC）中ORR为22%（10/23），中位DoR达9.8个月，挑战了右半肿瘤对EGFR抑制剂天然抵抗的传统观念，提示EGFR/MET双靶向可能克服原发耐药。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 生物标志物分析显示，基线AREG和EREG（EGFR配体）高表达与更长PFS相关，且治疗后肿瘤微环境中树突状细胞、T细胞炎症和NK细胞毒性基因特征显著上调，提示amivantamab可能通过激活抗肿瘤免疫增强疗效。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 最常见的≥3级治疗相关不良事件为皮疹（7%）、痤疮样皮炎（4%）和低白蛋白血症（7%），仅1例因皮肤毒性停药，安全性与在非小细胞肺癌中一致，支持其在mCRC中的可管理性。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]

研究意义与展望

该研究首次证实EGFR/MET双特异性抗体在难治性mCRC中的临床活性，打破了传统抗-EGFR再challenge的低效瓶颈，尤其为右半肿瘤患者提供了新的治疗可能。其免疫细胞导向功能可能协同增强抗肿瘤效应，为联合免疫治疗提供了理论基础。未来应探索amivantamab与化疗或免疫检查点抑制剂的组合策略，进一步扩大获益人群。

从药物开发角度看，amivantamab的成功为双特异性抗体在实体瘤中的应用树立了新范例，推动更多靶向EGFR、MET或其耐药通路的双抗或ADC药物研发。同时，基于AREG/EREG表达或ctDNA动态的生物标志物策略可指导患者筛选和治疗时机，实现精准再challenge。

在临床监测方面，该研究强调了在抗-EGFR治疗失败后定期监测ctDNA的重要性，以识别耐药克隆清除窗口，从而优化后续靶向治疗时机。此外，长期随访发现右半肿瘤响应延迟，提示需延长观察期以准确评估疗效，避免过早判定为进展。

 

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结语

本研究确立了amivantamab作为RAS/BRAF野生型难治性转移性结直肠癌患者的一种新型有效治疗选择，无论其原发肿瘤位置或抗-EGFR暴露史。其通过同时抑制EGFR和MET通路并激活免疫效应，实现了在多线治疗后患者中20%左右的客观缓解率，且缓解持久。这一发现不仅为当前治疗选择极为有限的患者群体带来了新希望，也重新定义了抗-EGFR再challenge的临床策略，强调治疗间隔和分子动态的重要性。从实验室到临床，该研究为基于ctDNA监测的个体化再challenge方案提供了高级别证据，并推动了双特异性抗体在实体瘤中的转化应用。未来，随着正在进行的III期试验（OrigAMI-2/3）结果读出，amivantamab有望成为mCRC早期治疗中的重要组成部分，显著改善患者生存预后，重塑结直肠癌的治疗格局。

 

Paul E Oberstein, J Randolph Hecht, Kanwal Raghav, Han Sang Kim, and Sae-Won Han. Amivantamab Monotherapy in Chemorefractory RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Results From OrigAMI-1, an Open-Label, Phase Ib/II Study. Journal of Clinical Oncology.