Nature Genetics
多祖先阿尔茨海默病多基因风险评分与认知衰退及神经病理特征的关联

小赛推荐：

本研究揭示了 APOE 独立的多基因风险评分在多种族人群中的预测价值，为 阿尔茨海默病 的早期筛查和分层干预提供了新的实验设计思路。

 

文献概述

本文《A multiancestry polygenic risk score for Alzheimer's disease is associated with cognitive decline and neuropathological hallmarks in diverse populations》，发表于《Nature Genetics》杂志，系统探讨了基于多祖先数据构建的阿尔茨海默病（AD）多基因风险评分（PRS）在不同种族人群中的表现及其与认知功能、神经病理标志物的关联。研究通过整合欧洲、非裔、加勒比西班牙裔和东亚人群的基因组数据，开发了一种排除 APOE 区域干扰的 PRS 模型，并验证了其在预测疾病风险、认知衰退及生物标志物改变方面的稳健性。

背景知识

阿尔茨海默病 作为一种进行性神经退行性疾病，其遗传风险预测长期受限于 APOE ε4 等位基因的强效应掩盖了其他微效位点的贡献，且现有模型多基于欧洲人群，导致在 非裔、亚裔 等少数族裔中预测效能显著下降。目前的 多基因风险评分 研究面临两大瓶颈：一是缺乏跨种族的通用性，二是难以剥离 APOE 基因型的混杂效应以评估真正的多基因背景风险。本研究切入点在于利用多祖先全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，构建排除 APOE 区域的独立 PRS，旨在解决遗传异质性带来的预测偏差，并深入解析遗传负荷如何驱动 淀粉样蛋白 沉积、Tau 蛋白 病理及 海马体 萎缩等关键病理过程。

 

神经退行性疾病模型构建：提供超 2000 例现货及定制的神经疾病基因编辑小鼠模型，涵盖阿尔茨海默病、帕金森病等，支持基因敲除、点突变及人源化改造，助力疾病机制研究与药物筛选。

了解更多

 

研究方法与核心实验

作者利用阿尔茨海默病遗传学联盟（ADGC）和阿尔茨海默病测序项目（ADSP）的多祖先数据，采用 PRS-CS 等贝叶斯收缩方法构建了多祖先 PRS。关键实验首先对比了包含与排除 APOE 区域单核苷酸多态性（SNPs）的模型性能，最终选定排除 APOE 区域的 PRS 以消除基因型主导效应。随后，研究在 ADSP、All of Us、Framingham 心脏研究等多个独立多祖先队列中验证了该评分与 阿尔茨海默病 临床诊断的关联。此外，研究还整合了脑脊液（CSF）和血浆生物标志物（如 Aβ42、p-tau181、p-tau217）、神经病理学特征（CERAD 评分、Braak 分期）、海马体 体积 MRI 数据以及纵向认知评估数据，系统分析了 PRS 与疾病生物学特征及认知轨迹的剂量效应关系。

关键结论与观点

• 构建的排除 APOE 区域的多祖先 PRS 在欧洲、非裔、加勒比西班牙裔和北美西班牙裔人群中均显著预测 阿尔茨海默病 风险，调整后的比值比（OR）在 1.14 至 1.52 之间，证明了跨种族遗传预测的可行性。
• 高 PRS 与 脑脊液 中 Aβ42 水平降低、总 Tau 和 磷酸化 Tau 升高显著相关，且 p-tau181 的关联在女性中更为强烈，提示遗传风险在女性中更易转化为 Tau 病理。
• PRS 与 海马体 体积减少及神经病理负担（如 神经原纤维缠结 和 老年斑 负荷）呈正相关，表明遗传负荷直接驱动了大脑结构的退行性改变。
• 高 PRS 个体从 60 岁起表现出更差的 记忆 和 执行功能 表现，且这种差异在临床诊断前即已存在，提示 PRS 主要反映的是认知储备的差异而非诊断后的衰退速率。
• 在 APOE ε4 携带者与非携带者中，该 PRS 均能独立预测疾病风险，为 APOE 阴性人群的风险分层提供了重要工具。

研究意义与展望

该发现对 阿尔茨海默病 的 药物开发 具有指导意义，提示在临床试验中纳入多祖先 PRS 可作为筛选高危受试者的有效策略，特别是在 APOE 非携带者群体中。在 临床监测 方面，结合 PRS 与 血浆 p-tau 等液体生物标志物，有望实现更精准的早期预警和疾病进展监测。此外，该研究强调了在 疾病建模 中考虑种族多样性和性别差异的重要性，为构建更贴近真实世界人群特征的神经退行性疾病模型提供了遗传学依据。

 

神经药效评价服务：提供从脑立体定位注射到行为学实验（如水迷宫、Y 迷宫）及分子病理验证的全流程服务，支持阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物疗效评估与机制研究。

了解更多

 

结语

本研究通过构建并验证一种排除 APOE 干扰的多祖先 阿尔茨海默病 多基因风险评分，突破了传统模型在种族适用性和基因型混杂方面的局限。研究不仅证实了遗传负荷在驱动 淀粉样蛋白 和 Tau 蛋白 病理、海马体 萎缩及认知衰退中的核心作用，还揭示了性别在遗传风险转化为病理表型中的差异。这一成果为建立包容性更强的 疾病风险 评估体系奠定了基石，使得临床医生能够更早、更准确地识别高危个体，无论其种族背景或 APOE 基因型如何。从实验室到临床的转化视角看，该 PRS 模型有望整合进多模态筛查框架，优化 阿尔茨海默病 的预防策略和个性化干预方案，从而改善全球范围内患者的照护质量。

 

Nuzulul Kurniansyah, Shinya Tasaki, Habbibur Rehman, Xiaoling Zhang, and Lindsay A Farrer. A multiancestry polygenic risk score for Alzheimer’s disease is associated with cognitive decline and neuropathological hallmarks in diverse populations. Nature Genetics.