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本研究报告了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在经治晚期子宫内膜癌患者中的5年随访结果，显示出持久的总生存和无进展生存获益，且安全性可控，进一步支持该方案作为标准治疗选择。

 

文献概述

本文《仑伐替尼联合帕博利珠单抗在经治晚期子宫内膜癌中的5年随访结果》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了随机III期Study 309/KEYNOTE-775试验的长期随访数据。研究评估了仑伐替尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）相较于化疗在先前接受过铂类化疗的晚期子宫内膜癌患者中的疗效与安全性。经过约68.8个月的中位随访，联合治疗组在总生存率和无进展生存率方面显著优于化疗组，且未出现新的安全信号，证实了其持久的临床获益。

背景知识

子宫内膜癌是女性常见恶性肿瘤之一，晚期或复发性患者预后较差，5年生存率低于20%。微卫星不稳定性（MSI）或错配修复状态（dMMR）是影响免疫治疗疗效的重要生物标志物。帕博利珠单抗作为抗PD-1免疫检查点抑制剂，已在dMMR肿瘤中显示出良好活性。仑伐替尼通过抑制VEGFR等靶点，具有抗血管生成和调节肿瘤微环境的作用，与免疫治疗存在协同潜力。前期II期研究已提示二者联合在子宫内膜癌中具有抗肿瘤活性。Study 309/KEYNOTE-775是首个也是目前唯一一项比较该联合方案与化疗的III期试验，奠定了其在经治晚期子宫内膜癌中的治疗地位。然而，长期随访数据对于评估治疗的持久性、潜在治愈人群及远期安全性至关重要，本研究填补了这一空白，为临床决策提供了高级别证据支持。

 

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研究方法与实验

本研究基于国际多中心、开放标签、随机III期Study 309/KEYNOTE-775试验（NCT03517449），共纳入827例经组织学确诊的晚期、复发性或转移性子宫内膜癌患者，均在铂类化疗后出现疾病进展，且未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。患者按1:1比例随机分配至仑伐替尼（20 mg口服每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg静脉输注每3周一次）组或研究者选择的化疗组（多柔比星或紫杉醇）。主要终点为独立盲法中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。研究对错配修复状态（pMMR/dMMR）进行分层，并进行了中位68.8个月的长期随访分析，采用Kaplan-Meier法、Cox回归模型和Miettinen-Nurminen方法进行统计分析。

关键结论与观点

• 在全人群中，联合治疗组的5年总生存率显著高于化疗组（19.9% vs 7.7%），pMMR亚组为16.7% vs 7.3%，dMMR亚组为36.5% vs 9.8%
• 5年无进展生存率在全人群中为9.8% vs 3.2%，pMMR亚组为6.3% vs 2.1%，dMMR亚组为26.4% vs 10.8%，表明联合治疗带来持久疾病控制
• 联合治疗显著延长OS和PFS，风险比（HR）分别为0.66和0.56，获益在各亚组中一致，包括pMMR和dMMR患者
• 客观缓解率在全人群中为33.8% vs 14.4%，dMMR患者高达41.5%，中位缓解持续时间达13.4个月，远超化疗组的5.7个月
• 安全性可控，未发现新的安全信号；3-5级治疗相关不良事件发生率为79.1%，常见为高血压、腹泻、甲状腺功能减退；因不良事件停药率为40.1%
• 尽管化疗组更多患者接受后续系统性治疗（51.2% vs 44.8%），且部分交叉至联合治疗，但联合组仍维持显著生存优势，提示其疗效持久且独立于后续治疗

研究意义与展望

本研究提供了迄今为止在晚期子宫内膜癌免疫联合靶向治疗中最长的随访数据，证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的持久临床获益。5年生存率翻倍以上的结果提示该方案可能使部分患者实现长期生存甚至潜在治愈，尤其在dMMR患者中更为显著。这一发现强化了该联合方案作为经治晚期子宫内膜癌标准治疗的地位，并为患者咨询提供了重要依据。未来研究可进一步探索预测生物标志物，如肿瘤突变负荷、PD-L1表达或基因表达谱，以优化患者选择。此外，联合治疗的耐药机制及后续治疗策略也值得深入研究，以进一步改善长期预后。

 

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结语

本研究通过对Study 309/KEYNOTE-775试验长达近6年的随访分析，全面评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在经治晚期子宫内膜癌患者中的长期疗效与安全性。结果显示，相较于化疗，该联合方案显著提高了5年总生存率和无进展生存率，无论患者错配修复状态如何，且疗效持久。在dMMR患者中，超过三分之一的患者存活超过5年，凸显了免疫联合靶向治疗的强大抗肿瘤活性。安全性方面，尽管不良事件发生率较高，但总体可控，未出现新的安全信号。值得注意的是，即使在化疗组更多患者接受后续治疗（包括交叉至联合方案）的情况下，联合治疗组仍保持显著生存优势，表明其临床获益独立且持久。这些结果进一步确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为此类患者的标准治疗选择，为临床实践提供了高级别证据支持，并为未来个体化治疗策略的优化奠定了基础。

 

Vicky Makker, Nicoletta Colombo, Antonio Casado, Chinyere E Okpara, and Domenica Lorusso. Lenvatinib plus pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: 5-year outcomes from the randomized, phase 3 Study 309/KEYNOTE-775. Journal for Immunotherapy of Cancer.