Bioactive Materials
ATP驱动的锰配位纳米激动剂通过激活cGAS-STING通路增强抗肿瘤免疫

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该研究开发了一种基于ATP-Mn的配位纳米颗粒，利用内源性分子ATP作为配体和免疫刺激剂，显著增强STING通路激活和抗肿瘤免疫反应，联合PD-1抗体实现近40%的肿瘤完全清除。

 

文献概述

本文《ATP-fueled STING activation of manganese coordinated nanoagonist to boost antitumor immunity》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了通过构建ATP-Mn配位纳米颗粒（ATP-Mn CNP）来增强cGAS-STING信号通路激活，从而促进抗肿瘤免疫的新策略。研究发现，ATP不仅作为结构配体参与纳米颗粒组装，还作为内源性免疫刺激分子协同Mn²⁺激活先天免疫信号，有效重编程肿瘤相关巨噬细胞为M1表型，并增强树突状细胞成熟和T细胞浸润。在多种肿瘤模型中，ATP-Mn CNP显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用可实现37.5%的肿瘤根除率。该工作提出了一种利用内源性分子ATP驱动的生物配位策略，为基于Mn²⁺的癌症免疫治疗提供了高效、安全的纳米平台。文章强调了配体选择在金属免疫治疗中的关键作用，并展示了其在克服传统STING激动剂高成本和系统毒性方面的优势。

背景知识

cGAS-STING通路是先天免疫的核心信号轴，通过识别胞质DNA激活I型干扰素和促炎细胞因子的产生，在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。近年来，锰离子（Mn²⁺）被证实能强烈增强cGAS对DNA的结合并直接激活其催化活性，从而高效诱导cGAMP生成和STING信号转导，成为极具潜力的STING激动剂。然而，游离Mn²⁺存在系统清除快、分布非特异、潜在神经毒性等问题，限制了其临床应用。因此，开发靶向递送系统以提高Mn²⁺的肿瘤积累和免疫激活效率成为研究热点。目前已有多种纳米载体被设计用于Mn²⁺递送，如锰酚网络、氧化锰脂质体等。然而，多数研究依赖外源性STING激动剂（如c-di-AMP）作为配体，其高成本和复杂合成制约了规模化应用。因此，亟需寻找低成本、高生物相容性的内源性配体来协同Mn²⁺增强免疫激活。三磷酸腺苷（ATP）是细胞能量代谢的核心分子，同时也是cGAS合成cGAMP的底物，并可作为信号分子调节免疫细胞功能。此外，ATP富含磷酸基团，具有优异的金属离子配位能力。这些特性使其成为理想的候选配体。本研究正是基于ATP的多重生物学功能，提出并验证了一种ATP-Mn配位纳米激动剂，实现了结构与功能的统一，为金属免疫治疗提供了新思路。

 

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研究方法与实验

研究人员首先通过反向微乳液法将ATP与Mn²⁺共组装形成内核，再通过脂质包覆（DOPC、胆固醇、DSPE-PEG2000）构建了ATP-Mn配位纳米颗粒（ATP-Mn CNP）。通过XPS、DLS、TEM等手段对纳米颗粒的组成、形貌和稳定性进行了系统表征。体外实验采用骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）和巨噬细胞（BMDMs）评估其免疫激活能力，包括流式细胞术检测细胞表型、ELISA检测细胞因子分泌、RNA-seq转录组分析信号通路激活。同时构建了TPP-Mn CNP作为对照，以排除单纯配位效应。在B16F10和MC38小鼠肿瘤模型中，通过尾静脉注射评估ATP-Mn CNP的抗肿瘤疗效，联合抗PD-1抗体进行治疗实验，并监测肿瘤生长、小鼠生存率及免疫记忆。通过流式细胞术分析肿瘤微环境和引流淋巴结中的免疫细胞浸润，ELISA检测肿瘤组织中的细胞因子水平，H&E染色评估组织病理变化，系统解析其免疫机制。

关键结论与观点

• ATP可通过其磷酸基团与Mn²⁺形成稳定的配位复合物，并经脂质包覆后形成均一、稳定的纳米颗粒ATP-Mn CNP，粒径约110 nm，具有良好的胶体稳定性。
• ATP-Mn CNP在酸性内体环境中可快速释放ATP和Mn²⁺，实现内体逃逸并进入胞质，从而有效激活cGAS-STING信号通路，表现为STING、TBK1、IRF3的磷酸化增强。
• 与游离ATP+Mn²⁺或TPP-Mn CNP相比，ATP-Mn CNP显著增强树突状细胞成熟（CD80/CD86表达上调）和巨噬细胞向M1表型极化，同时促进I型干扰素和TNF-α等促炎细胞因子的分泌。
• 在B16F10和MC38肿瘤模型中，ATP-Mn CNP单药治疗显著抑制肿瘤生长，增加肿瘤内M1型巨噬细胞和CD8⁺ T细胞浸润，重塑免疫抑制微环境。
• ATP-Mn CNP与抗PD-1抗体联用在MC38模型中实现37.5%的肿瘤完全根除率，显著延长小鼠生存期，并诱导持久的免疫记忆，防止肿瘤再挑战。
• 生物安全性评估显示，ATP-Mn CNP主要在肝脏代谢，脑部分布极少，且未引起显著器官毒性或体重下降，表明其具有良好的生物相容性。

研究意义与展望

该研究创新性地利用内源性分子ATP作为配体和免疫刺激剂，构建了多功能纳米激动剂，实现了Mn²⁺递送与STING通路激活的协同增强。这种“自供能”策略不仅避免了外源性激动剂的高成本，还利用ATP的天然底物功能放大免疫信号，显著提升了抗肿瘤疗效。

研究结果为癌症金属免疫治疗提供了新范式，强调了配体设计在纳米免疫疗法中的核心作用。ATP-Mn CNP的高效性和安全性使其具有良好的临床转化潜力。未来研究可进一步探索其在不同肿瘤类型中的广谱性，优化给药方案，并结合其他免疫调节手段以扩大受益人群。此外，该策略也可拓展至疫苗佐剂开发，用于增强抗感染或抗肿瘤疫苗的免疫原性。

 

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结语

本研究成功开发了一种基于ATP-Mn配位的纳米激动剂（ATP-Mn CNP），通过整合ATP的结构与免疫双重功能，高效激活cGAS-STING通路并增强抗肿瘤免疫。该纳米颗粒在酸性环境下响应性释放ATP与Mn²⁺，协同促进树突状细胞成熟和巨噬细胞M1极化，显著提升I型干扰素和促炎细胞因子的分泌。在多种小鼠肿瘤模型中，ATP-Mn CNP显著抑制肿瘤生长，并与抗PD-1抗体联用实现近四成的完全缓解率，同时诱导持久的免疫记忆。其良好的生物相容性和低系统毒性进一步支持其转化潜力。该工作不仅提供了一种低成本、高效的STING激活策略，也开辟了利用内源性代谢物设计智能纳米免疫疗法的新路径，为癌症免疫治疗提供了强有力的新工具。

 

Si-Yao Han, Sui-Juan Zheng, Jia-Qi Luo, Xiao-Yue Liu, and Jin-Zhi Du. ATP-fueled STING activation of manganese coordinated nanoagonist to boost antitumor immunity. Bioactive Materials.