Cellular and Molecular Immunology
中性粒细胞在慢性炎症中的关键调控作用

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本文系统综述了中性粒细胞在慢性炎症中的多维功能，揭示其通过NETs、ROS和细胞间互作促进疾病进展，为免疫介导性疾病的治疗提供了新视角。

 

文献概述

本文《Neutrophils as critical orchestrators of chronic inflammation》，发表于《Cellular and Molecular Immunology》杂志，回顾并总结了中性粒细胞在慢性炎症环境中的关键调控作用。文章系统阐述了中性粒细胞的发育、异质性、效应功能及其与免疫微环境中多种细胞类型的相互作用，并深入探讨其在类风湿关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、慢性阻塞性肺疾病及纤维化疾病等免疫介导性疾病中的致病机制。作者强调，中性粒细胞不仅通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、活性氧（ROS）、蛋白酶和炎症因子直接造成组织损伤，还通过与内皮细胞、单核/巨噬细胞、血小板及T、B细胞的相互作用，间接调控炎症反应和组织重塑。因此，靶向中性粒细胞的异常活化或其介导的免疫串扰可能成为治疗慢性炎症性疾病的新策略。

背景知识

中性粒细胞是人体最丰富的白细胞，传统上被认为主要参与急性炎症和病原体清除。然而，近年研究发现其在慢性炎症中也发挥关键作用。在慢性炎症状态下，中性粒细胞表现出过度活化表型，导致NET形成失控、氧化爆发失调及炎症介质持续释放，从而驱动组织损伤和炎症微环境维持。此外，中性粒细胞表现出显著异质性，包括低密度中性粒细胞（LDNs）、PMN-MDSCs及不同转录亚群（如Nh2/Nh3），这些亚群在不同疾病中具有促炎或免疫抑制功能。中性粒细胞还可通过分泌BAFF、APRIL等因子影响B细胞活化，或通过表达MHCII分子呈递抗原，参与适应性免疫应答。在动脉粥样硬化中，NETs促进斑块不稳定；在SLE中，NETs释放的自身抗原可诱导自身抗体产生；在RA中，中性粒细胞浸润关节并释放蛋白酶破坏软骨。尽管已有研究揭示了中性粒细胞的多种致病机制，但其在不同疾病中的具体作用路径、异质性调控机制及与其他免疫细胞的动态互作仍不完全清楚。此外，由于中性粒细胞寿命短、RNA含量低，研究其功能常受限于分离过程中的激活或污染问题。因此，深入解析中性粒细胞在慢性炎症中的行为，有助于识别新的疾病标志物和治疗靶点，推动精准免疫治疗的发展。

 

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研究方法与实验

本文为综述性研究，基于对当前文献的系统性回顾与整合分析。作者综合了包括临床研究、动物模型实验及体外细胞实验在内的多源数据，重点总结了中性粒细胞在慢性炎症中的表型特征、功能异质性及其在多种免疫介导性疾病中的作用机制。研究涵盖了中性粒细胞的发育过程（如G-CSF依赖的骨髓生成）、颗粒形成、效应功能（如ROS产生、NETosis、多种细胞死亡方式）以及其与内皮细胞、单核/巨噬细胞、血小板和适应性免疫细胞之间的相互作用。通过引用大量已发表的研究成果，包括基因敲除小鼠模型（如Cebpe−/−、Nox2−/−、Rage−/−）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、CyTOF质谱流式分析等技术，系统描绘了中性粒细胞在不同病理环境下的功能重编程。

关键结论与观点

• 中性粒细胞不仅是急性炎症的第一响应者，更在慢性炎症中发挥核心调控作用，其功能异常可导致持续性组织损伤和炎症维持
• 中性粒细胞通过释放NETs、ROS、蛋白酶和炎症因子直接造成组织损伤，并通过与内皮细胞、单核/巨噬细胞、血小板和T/B细胞的相互作用间接调控免疫微环境
• 中性粒细胞具有高度异质性，包括LDNs、PMN-MDSCs及不同转录亚群（Nh2/Nh3），其表型受TGF-β、IFN-I等信号调控，影响疾病进程
• 在多种慢性炎症疾病中，如RA、SLE、IBD、COPD和动脉粥样硬化，中性粒细胞的异常活化和延迟凋亡促进疾病进展
• 中性粒细胞可通过分泌BAFF、APRIL等因子激活B细胞，并在特定条件下表达MHCII分子，参与抗原呈递，连接先天与适应性免疫
• 靶向中性粒细胞的活化、NET形成或其与其它免疫细胞的串扰，可能为治疗慢性炎症性疾病提供新策略

研究意义与展望

该研究系统揭示了中性粒细胞在慢性炎症中的多维功能，打破了其仅作为短期效应细胞的传统观念，强调其在免疫调控网络中的中心地位。这一认识为理解慢性炎症性疾病的发病机制提供了新视角，并提示中性粒细胞相关分子（如NETs成分、BAFF、MPO等）可能作为潜在的生物标志物或治疗靶点。

未来研究应进一步解析中性粒细胞亚群在不同疾病阶段的动态变化，明确其功能调控的分子机制。结合单细胞多组学技术，可更精确地定义致病性中性粒细胞亚群，并探索其组织特异性功能。此外，开发特异性靶向中性粒细胞异常活化而不影响其抗菌功能的策略，将是转化医学的重要方向。动物模型（如人源化小鼠、条件性基因敲除模型）和临床样本的整合分析将有助于验证这些靶点的治疗潜力。

 

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结语

中性粒细胞在慢性炎症中扮演着远超传统认知的关键角色。本文系统总结了其在多种免疫介导性疾病中的致病机制，涵盖其发育、异质性、效应功能及与免疫微环境中其他细胞类型的复杂互作。研究强调，中性粒细胞不仅通过NETs、ROS和蛋白酶直接造成组织损伤，还可通过分泌细胞因子、调节巨噬极化、促进血栓形成及影响B细胞活化等方式间接驱动慢性炎症。这种多功能性使其成为连接先天与适应性免疫的重要枢纽。尽管现有研究已揭示其重要性，但中性粒细胞的异质性、动态表型转换及其在组织微环境中的具体作用机制仍需进一步解析。未来应结合前沿技术，如单细胞测序和空间转录组，深入探索中性粒细胞在疾病进程中的演变规律。靶向中性粒细胞的特定活化通路或其介导的免疫串扰，有望为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等慢性炎症性疾病的治疗提供全新策略，推动精准免疫治疗的发展。

 

Kaat Torfs, Gaël Vermeersch, Mieke Gouwy, Paul Proost, and Sofie Struyf. Neutrophils as critical orchestrators of chronic inflammation. Cellular and Molecular Immunology.