European Heart Journal
妊娠期使用他汀类药物与胎儿先天性畸形风险的关联研究

小赛推荐：

本研究基于挪威全国范围的大型队列数据，系统评估了妊娠早期使用他汀类药物与后代先天性畸形之间的关系，更新了现有meta分析结果，为临床用药安全提供了高质量真实世界证据。

 

文献概述

本文《Statin use in pregnancy and risk of congenital malformations: a Norwegian nationwide study》，发表于《European Heart Journal》杂志，回顾并总结了2005年至2018年挪威全国范围内孕妇使用他汀类药物及其它降脂药物（LMAs）与胎儿先天性畸形风险的关联。研究通过链接四大国家健康登记数据库，采用混合效应逻辑回归模型分析处方填充数据与出生缺陷的关系，并进行了敏感性分析与meta分析更新。结果显示，妊娠早期暴露于他汀类药物并未显著增加重大或轻微先天性畸形的风险，提示其可能不具备强致畸性。该研究为重新评估他汀类药物在育龄期女性中的使用策略提供了重要依据。

背景知识

他汀类药物是广泛用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的一线降脂治疗，对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高风险人群具有显著的心血管保护作用。然而，由于动物实验曾提示潜在致畸风险，他汀类药物长期以来被列为妊娠禁忌，建议育龄女性在计划怀孕前停药。但现实中，部分高危女性可能在未察觉怀孕的情况下继续用药，导致早期胚胎暴露。近年来，随着家族性高胆固醇血症（FH）等遗传性脂代谢异常的早期诊断和治疗前移，越来越多育龄女性接受长期他汀治疗，使得妊娠期药物暴露问题日益突出。现有证据多来自小样本研究或病例报告，缺乏大样本、高质量的队列数据支持。此外，存在“适应证混杂”问题——即使用他汀的孕妇本身可能因糖尿病、高血压或高脂血症等基础疾病而具有更高的胎儿畸形风险，从而干扰药物安全性评估。因此，如何准确评估他汀类药物的真实致畸风险，成为临床决策和监管政策调整的关键。本研究通过设立“停药组”作为对照，有效控制了这一混杂因素，并利用全国登记系统实现了近乎完整随访，填补了当前证据空白。

 

针对阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩、视网膜色素变性等罕见病，可提供HUGO-GT®全基因组人源化模型，搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型，我们期待与你共同开发新型全基因组人源化小鼠，加速基因治疗研究

了解更多

 

研究方法与实验

研究采用基于挪威全国人口的回顾性队列设计，整合了四个国家级健康登记系统：挪威医学出生登记（MBRN）、挪威处方药登记（NorPD）、挪威患者登记（NPR）和初级卫生保健报销数据库（KUHR），纳入2005–2018年间所有记录的妊娠（n = 805,368）。

主要暴露定义为妊娠前三个月（器官发生关键期）内至少一次他汀类药物处方填充，分为三组：暴露组（妊娠早期用药）、停药组（孕前一年内用药但妊娠早期未用）和非暴露组（孕前一年及妊娠早期均未用药）。主要结局为任何先天性畸形，进一步分为重大畸形和轻微畸形，依据EUROCAT分类标准通过ICD-10编码识别。次要结局包括心脏畸形与任何降脂药物（LMA）暴露的关系。

采用混合效应逻辑回归模型计算调整后的比值比（aOR）及95%置信区间，调整变量包括年龄、产次、孕前叶酸使用、早孕期吸烟、合并症指数和共用药指数。为控制适应证混杂，研究特别将“停药组”作为参照进行敏感性分析。同时，研究还进行了多项敏感性分析，包括任何LMA暴露、携带暴露（carryover exposure）、仅亲脂性他汀、排除合并用药等，并更新了Karadas等人2022年发表的meta分析。

关键结论与观点

• 在805,368例妊娠中，283例在妊娠早期暴露于他汀类药物，先天性畸形发生率为6.7%（19/283），非暴露组为4.3%（34,755/803,830），停药组为5.9%（74/1,255）
• 与非暴露组相比，妊娠早期他汀暴露未显著增加任何先天性畸形（aOR 1.30, 95% CI 0.81–2.09）、重大畸形（aOR 1.15, 95% CI 0.61–2.19）或轻微畸形（aOR 1.47, 95% CI 0.75–2.89）的风险
• 当以“停药组”为参照时，暴露组与任何畸形（aOR 1.01, 95% CI 0.59–1.72）、重大畸形（aOR 1.08, 95% CI 0.52–2.25）或轻微畸形（aOR 0.94, 95% CI 0.44–2.00）均无显著关联，提示在控制适应证混杂后结果仍稳定
• 任何LMA暴露与心脏畸形之间无显著关联（aOR 1.22, 95% CI 0.50–3.01），且敏感性分析结果一致
• 更新meta分析显示，合并调整后aOR为1.06（95% CI 0.86–1.31）用于重大畸形，1.24（95% CI 0.94–1.64）用于心脏畸形，I²=0%，表明无异质性且效应量稳定
• 尽管统计效能有限，无法完全排除弱效应，但研究结果不支持他汀类药物为强致畸物，其潜在风险可能被母体基础疾病所混淆

研究意义与展望

本研究为妊娠早期意外暴露于他汀类药物的女性提供了重要安全信息。结果显示，尽管绝对风险略有升高，但未达到统计学显著性，且在更合理的“停药组”对照分析中完全消失，提示他汀本身可能并非主要致畸因素。这一发现支持FDA近年来建议移除最严格妊娠警告的立场，并提示对于极高危心血管风险的育龄女性，继续他汀治疗的获益可能超过潜在风险。

研究强调了在药物安全研究中控制“适应证混杂”的重要性，采用“停药组”作为内部对照的方法值得在其他妊娠用药研究中推广。未来应开展更多跨国联合研究以提高统计效能，并探索不同他汀类型、剂量和治疗持续时间的差异。此外，随着PCSK9抑制剂等新型降脂药的出现，其在妊娠期的安全性也亟需评估。本研究为重新审视他汀类药物在特殊人群中的使用策略提供了坚实证据基础，有助于实现个体化、精准化的围产期管理。

 

专业的眼科药效学分析平台可提供从眼部注射给药、眼部活体检测、眼部组织取材、病理学分析和基因与蛋白表达分子检测等全流程的眼科药效学分析服务

了解更多

 

结语

本项基于挪威全国登记系统的大型队列研究系统评估了妊娠早期使用他汀类药物与后代先天性畸形的风险关系。研究结果显示，尽管暴露组的畸形率略高于非暴露组，但在调整多种混杂因素后，未发现统计学显著关联。当以孕前用药但妊娠早期停药的女性为参照时，暴露组的风险进一步趋近于1，表明观察到的微弱关联可能主要源于适应证混杂而非药物本身的致畸作用。更新后的meta分析也支持这一结论，合并效应量稳定且无异质性。虽然受限于样本量，无法排除弱效应，但综合证据表明他汀类药物可能并非强致畸物。这些结果为妊娠早期意外暴露的女性提供了临床 reassurance，并提示对于高心血管风险的育龄女性，继续他汀治疗的决策应个体化权衡母体获益与胎儿潜在风险。研究呼吁监管机构重新评估现有妊娠警告，并支持未来开展更大规模的国际协作研究以进一步验证这些发现。总之，该研究为优化育龄期女性的降脂治疗策略提供了高质量真实世界证据，推动了更精准的围产期药物安全管理。

 

Jacob J Christensen, Kirsten B Holven, Martin P Bogsrud, Marit B Veierød, and Hedvig Nordeng. Statin use in pregnancy and risk of congenital malformations: a Norwegian nationwide study. European Heart Journal.