Gut
胆汁酸刺激直肠胰岛素样肽5释放并与腹泻严重程度相关

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该研究首次揭示胆汁酸可直接刺激人类直肠释放胰岛素样肽5（INSL5），且其血清水平与慢性腹泻严重程度显著相关，提示INSL5在胆汁酸性腹泻中的关键病理作用。

 

文献概述

本文《Insulin like peptide 5 is released in response to bile acid in the rectum and is associated with diarrhoea severity in patients with bile acid diarrhoea》，发表于《Gut》杂志，回顾并总结了胰岛素样肽5（INSL5）在胆汁酸性腹泻（BAD）和腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者中的表达特征及其与肠道动力和症状严重程度的关系。研究通过新型免疫测定法检测了健康志愿者及慢性腹泻患者的血液样本，发现直肠胆汁酸灌注可迅速诱导INSL5分泌，且其水平在BAD患者中显著升高，并与粪便性状密切相关。此外，部分IBS-D患者也呈现高INSL5水平，且这类患者对昂丹司琼治疗反应更佳。研究系统评估了INSL5作为潜在生物标志物和治疗靶点的临床价值，拓展了对慢性腹泻病理机制的理解。

背景知识

胰岛素样肽5（INSL5）是一种主要由远端结肠和直肠L细胞分泌的肠内分泌激素，属于松弛素肽家族，通过激活G蛋白偶联受体RXFP4发挥作用。尽管INSL5在动物模型中被证实可促进结肠动力和排便，但其在人类生理与疾病中的功能尚不明确，部分原因在于缺乏可靠检测手段。胆汁酸性腹泻（BAD）是一种因胆汁酸在结肠内过度积累导致水样泻、排便急迫和失禁的常见病症，常与原发性胆汁酸合成失调或继发于回肠切除等疾病相关。目前诊断依赖SeHCAT试验或血清C4检测，治疗以胆汁酸螯合剂为主。腹泻型肠易激综合征（IBS-D）则是一种功能性肠道疾病，症状与BAD重叠，鉴别诊断困难。已有研究表明，L细胞激素如GLP-1和PYY在肠道功能调节中起重要作用，而INSL5是否参与腹泻病理过程尚未在临床人群中验证。本研究基于体外实验证据——胆汁酸受体激动剂可刺激INSL5分泌，提出胆汁酸可能在体内调控INSL5释放的假设，并首次在患者队列中系统评估其临床关联，填补了从机制研究到临床转化的关键空白。

 

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研究方法与实验

研究采用新开发并经质谱验证的INSL5夹心免疫测定法，检测多个既往研究的血清/血浆样本。实验设计包括：（1）7名健康志愿者接受双盲、随机交叉的直肠灌注，分别给予牛磺胆酸（TCA）或安慰剂，监测INSL5动态变化及排便反应；（2）10名健康志愿者在空腹及混合餐后采样，评估营养刺激对INSL5的影响；（3）检测BAD患者（n=19）和IBS-D患者（n=7）餐前后的INSL5、PYY、GLP-1及C4水平；（4）分析IBS-D患者队列（n=64）基线INSL5水平与昂丹司琼治疗12周后粪便性状改善的关系。同时收集所有受试者的排便日记数据，以Bristol粪便量表（BSFS）评估平均粪便一致性。采用LC-MS/MS方法对部分样本进行INSL5验证，确保免疫测定结果的准确性。统计分析采用重复测量ANOVA、ANCOVA模型及相关性分析，评估INSL5与临床参数的关联。

关键结论与观点

• 直肠灌注牛磺胆酸（TCA）可迅速提升健康志愿者血浆INSL5水平，且升高幅度与排便紧迫感正相关，与排便潜伏期负相关，表明INSL5释放与肠道促动力反应同步
• 健康个体空腹INSL5水平较低（<100pg/ml），混合餐后无显著变化，提示INSL5分泌主要受远端肠道腔内刺激而非营养信号调控
• BAD患者（包括原发性和继发性）空腹INSL5水平显著高于健康对照，且血清INSL5与Bristol粪便量表评分呈正相关（p<0.001），表明其水平与腹泻严重程度相关
• 约42%的IBS-D患者INSL5水平>100pg/ml，且该亚群在接受昂丹司琼治疗后粪便性状改善更显著（p=0.02），提示INSL5可能作为预测治疗反应的生物标志物
• INSL5水平与PYY释放呈强正相关，但与GLP-1无显著关联，且其升高与血清C4（胆汁酸合成标志物）存在趋势性关联，支持胆汁酸驱动INSL5分泌的机制
• LC-MS/MS验证显示，免疫测定法检测的INSL5浓度与质谱结果一致，排除了交叉反应性干扰，增强了数据可靠性

研究意义与展望

该研究首次在临床层面证实胆汁酸可刺激人类直肠INSL5释放，并揭示其在慢性腹泻病理生理中的重要作用。INSL5不仅可能是胆汁酸性腹泻的新型循环生物标志物，还有潜力用于鉴别诊断与IBS-D的重叠患者。特别是发现高INSL5水平的IBS-D患者对5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼反应更佳，提示INSL5-RXFP4-5-HT通路可能构成新的治疗轴心，为个体化治疗提供依据。未来研究应进一步探索INSL5是否直接介导肠道高动力状态，或仅为炎症或刺激暴露的旁观者标志。此外，靶向RXFP4受体的拮抗剂可能成为治疗高INSL5相关腹泻的新策略，值得在动物模型和临床试验中验证。该研究也强调了开发更精准的肠道激素检测方法的重要性，为胃肠内分泌研究提供了技术范例。

 

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结语

本研究系统揭示了胰岛素样肽5（INSL5）在胆汁酸性腹泻和IBS-D中的关键作用。通过新型高敏免疫测定法，研究证实直肠胆汁酸可迅速刺激INSL5分泌，且其血清水平在BAD患者中显著升高，并与粪便稀松程度密切相关。此外，部分IBS-D患者亦呈现高INSL5水平，且该亚群对昂丹司琼治疗反应更优，提示INSL5可能作为预测治疗响应的生物标志物。研究不仅拓展了对慢性腹泻病理机制的理解，还为开发新型诊断策略和靶向治疗提供了重要依据。INSL5-RXFP4信号轴或将成为未来干预肠道动力紊乱的潜在靶点，推动功能性肠道疾病向精准医学迈进。该成果强调了肠内分泌L细胞在肠道屏障与运动调控中的中枢地位，为后续机制研究和临床转化奠定了坚实基础。

 

Christopher A Bannon, Julian RF Walters, Tongzhi Wu, Frank Reimann, and Fiona M Gribble. Insulin like peptide 5 is released in response to bile acid in the rectum and is associated with diarrhoea severity in patients with bile acid diarrhoea. Gut.