Journal for Immunotherapy of Cancer
POLE基因突变与免疫治疗反应性研究

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本研究揭示了POLE基因突变中特定的‘LOP’亚型对免疫治疗的高度敏感性，同时强调化疗对LOP突变患者效果不佳，为精准治疗策略提供新依据。

 

文献概述

本文《Prognosis and treatment response stratification according to loss of proofreading (LOP) POLE variants》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了POLE基因突变在多种癌症中的分布及其与免疫治疗反应的关系，特别聚焦于LOP突变亚型在结直肠癌中的治疗响应差异。

背景知识

POLE基因编码DNA聚合酶ε，其突变可导致DNA复制校对功能缺失，从而引发高突变负荷（TMB）。部分LOP（Loss of Proofreading）突变已被证实与肿瘤免疫原性增强、免疫治疗敏感性提高相关，但并非所有POLE突变均具有该特性。目前，临床中常将所有POLE突变视为潜在免疫治疗生物标志物，但本研究指出，仅LOP突变亚型具有显著的免疫治疗获益，而其他非LOP突变则无此效果。此外，研究还发现LOP突变型结直肠癌患者对一线化疗反应较差，提示该人群应优先接受免疫治疗。这些发现为分子分型指导的精准治疗提供关键证据。

 

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研究方法与实验

研究纳入了来自cBioPortal的69,223例泛癌患者队列和MD Anderson Cancer Center的41例POLE突变型转移性结直肠癌（CRC）患者队列，分析突变负荷、生存曲线及治疗反应。通过Kaplan-Meier方法和log-rank检验评估生存差异，定义LOP和非LOP突变并进行TMB计算。进一步使用Reactome通路富集分析，比较LOP与非LOP突变CRC的基因突变图谱和通路特征。

关键结论与观点

• LOP POLE突变在泛癌队列中仅占0.002%，其中子宫内膜癌和结直肠癌占比最高（6.6%和1.3%）。
• LOP突变患者肿瘤突变负荷（TMB）显著高于非LOP突变患者（200.9 vs 18.2 mut/Mb），提示其与免疫治疗高度相关。
• LOP突变CRC患者免疫治疗客观缓解率（ORR）达88.9%，疾病控制率（DCR）100%，而化疗仅2.1个月PFS。
• 非LOP突变CRC患者免疫治疗无有效反应，ORR为0%，PFS为3.7个月，提示该突变类型对免疫治疗无效。
• LOP突变CRC患者总体生存期（OS）未达中位，显著优于非LOP突变患者（HR=0.05）。

研究意义与展望

本研究强调临床应将POLE突变进一步细分为LOP和非LOP亚型，以更准确预测免疫治疗反应。未来需开展前瞻性研究验证该突变分类在结直肠癌中的疗效预测价值，并探索其在其他癌症中的应用潜力。

 

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结语

POLE突变并非单一生物标志物，仅LOP亚型与免疫治疗高敏感性及长期生存获益相关。该研究首次系统性分析LOP突变在结直肠癌中的疗效预测价值，提示临床应避免将所有POLE突变统一归类。此外，LOP突变型患者对一线化疗耐药，应优先接受免疫治疗，类似MSI-H结直肠癌患者的治疗策略。这些发现为精准肿瘤治疗提供分子分型依据，未来需更大队列验证该突变亚型在不同癌种中的治疗响应差异。

 

Giulia Maddalena, Fadl A Zeineddine, Saikat Chowdhury, Scott Kopetz, and John Paul Shen. Prognosis and treatment response stratification according to loss of proofreading (LOP) POLE variants. Journal for Immunotherapy of Cancer.