Bioactive Materials
D-多肽水凝胶实现双酶-ALA级联调控用于增强光动力治疗

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该研究设计了一种基于D-多肽的水凝胶系统，通过SOD-CPO-ALA级联催化实现氧气调控和1O2生成，有效增强光动力治疗的疗效，同时降低治疗副作用。该方法为皮肤鳞状细胞癌治疗提供了新的自供氧、多模式调控策略。

 

文献概述

本文《D-多肽工程化水凝胶通过双酶-ALA级联反应实现多模式氧气调控以增强自供氧EDT-PDT协同治疗》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了基于ROS调控的光动力治疗策略，重点在于通过双酶（SOD和CPO）与ALA的协同作用，实现肿瘤微环境中的氧气生成与1O2生产，从而提高治疗效果并减少副作用。

背景知识

鳞状细胞癌（SCC）是第二常见的皮肤癌，其发病率逐年上升，但手术治疗在临床中受限于耐受性差、修复困难及器官损伤等问题。光动力治疗（PDT）是一种微创治疗方式，利用光敏剂在光照下生成1O2以杀死癌细胞。然而，ALA介导的PDT在深层肿瘤中受限于药物及光穿透力不足、缺氧及治疗相关疼痛。近年来，尽管在光传递系统和氧载体方面取得一定进展，仍缺乏系统性策略来增强疗效并减少副作用。本文基于ROS调控的生物催化级联反应，设计了一种SOD-CPO-ALA共载水凝胶，通过同时生成O2和1O2，实现自供氧的EDT-PDT协同治疗，为SCC治疗提供新思路。

 

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研究方法与实验

研究人员通过固相合成法合成D-型多肽NapGDFDFDY，并在不同条件下自组装形成水凝胶。通过TEM、SEM、流变学测试等方法表征水凝胶的形貌与机械性能。通过分子动力学模拟分析多肽与ALA的相互作用，并利用荧光探针检测O2、H2O2和1O2的生成。在细胞实验中，评估不同治疗方案（PBS、Gel、EDT、PDT、EDT-PDT）对SCC细胞（XL50）及正常成纤维细胞（NIH-3T3）的细胞毒性及凋亡情况。在动物实验中，使用荷SCC肿瘤的小鼠模型评估治疗效果，包括肿瘤体积变化、体重变化、疼痛相关蛋白表达及组织病理学分析。

关键结论与观点

• 成功构建了D-多肽水凝胶系统，该系统可稳定负载SOD、CPO和ALA，并通过ROS调控实现O2和1O2的协同生成。
• 在体外模拟TME中，SOD-CPO@Gel系统显著提升1O2的生成效率，且在2周内保持较高酶活性（SOD: 69.16%，CPO: 74.44%），并具有抗蛋白酶降解能力。
• 在细胞实验中，EDT-PDT组在低光剂量下（0.25 J/cm²）显著抑制SCC细胞活性，同时保持正常细胞较高活力（~70%），并显示出协同指数随剂量减少而增加。
• 动物实验中，EDT-PDT组显著抑制肿瘤生长，且无明显体重下降，TUNEL和HE染色显示肿瘤组织发生显著凋亡，而主要器官无明显损伤。
• 通过免疫组化和行为学评估，EDT-PDT组显著降低疼痛相关因子PAR2、TRPV1及Substance P的表达，减轻治疗相关疼痛。

研究意义与展望

该研究首次实现了基于酶级联反应的肿瘤微环境ROS调控，为光动力治疗提供了自供氧、多模式调控的创新策略。未来可进一步探索该水凝胶系统在其他深层肿瘤中的应用，并优化治疗参数以提高临床转化潜力。该方法为ROS调节的癌症联合治疗提供了新的方向，特别是在缺氧肿瘤治疗中具有重要应用前景。

 

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结语

本研究通过仿生设计，开发了一种可注射的D-多肽水凝胶，其负载SOD和CPO双酶及ALA光敏剂，实现了ROS调控下的多模式氧气生成与消耗，从而增强光动力治疗效果。通过体外和体内实验，该系统被证实具有优异的生物相容性、抗肿瘤活性及疼痛缓解能力。该水凝胶系统为皮肤鳞状细胞癌治疗提供了一种创新的局部药物递送策略，具有良好的临床转化潜力。研究不仅为光动力治疗提供了新的氧气调控方式，也为基于生物催化级联的肿瘤微环境调控提供了范式。

 

Qi Zhang, Zhe Zheng, Yiting Zhao, Qigang Wang, and Peiru Wang. D-peptide engineered hydrogel with dual-enzyme-ALA cascades enables multimodal oxygen modulation for self-sustaining EDT-PDT synergy. Bioactive Materials.