Journal for Immunotherapy of Cancer
FXR介导的抗原特异性CD8+ T细胞增强ICC抗肿瘤免疫
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该研究首次鉴定FXR为免疫检查点，揭示其在ICC肿瘤微环境中抑制抗肿瘤免疫的机制，为FXR抑制剂联合抗PD-L1治疗提供新策略。
文献概述
本文《FXR-mediated antigen-specific CD8+ T cell enhances antitumor immunity in intrahepatic cholangiocarcinoma》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了FXR在ICC肿瘤微环境中调控CD8+ T细胞功能的研究。研究发现FXR在ICC中高表达于耗竭性CD8+ T细胞，并通过直接结合LAG3启动子区增强其表达，导致T细胞耗竭。FXR缺失或其抑制剂UDCA可增强CD8+ T细胞效应功能、增殖及干细胞样前体能力，显著抑制肿瘤生长，尤其与抗PD-L1联合使用时表现出协同抗肿瘤效果。背景知识
ICC是第二常见的原发性肝癌，其预后差、侵袭性强，对免疫检查点治疗反应低。CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的耗竭是导致免疫治疗耐药的关键因素之一。FXR是核受体家族成员，已知其在胆汁酸、胆固醇及脂质代谢中发挥核心作用。近年研究发现FXR在多种免疫细胞中表达并具有免疫调节功能，如调控Tfh分化、M1极化、IL-22分泌等。然而，FXR在ICC中对CD8+ T细胞的直接调控作用尚不明确。本文通过系统性及T细胞特异性FXR敲除小鼠模型，结合ChIP-seq、RNA-seq、双荧光素酶报告等技术，揭示FXR通过LAG3促进T细胞耗竭。同时，研究评估了FXR抑制剂UDCA在ICC模型中的治疗潜力，并测试其与抗PD-L1的协同作用。这些发现为ICC的免疫治疗提供了新的靶点和药物组合策略，具有重要的临床转化价值。
研究方法与实验
研究使用系统性Nr1h4敲除小鼠及T细胞特异性条件性敲除小鼠，结合ICC自发肿瘤模型（NICD/AKT及Fbxw7ΔF/AKT），评估FXR缺失对肿瘤生长、CD8+ T细胞功能及小鼠生存的影响。通过多色流式细胞术分析T细胞表型，使用四聚体染色和OT-1 T细胞过继转移追踪肿瘤抗原特异性T细胞反应。机制上，采用RNA-seq、ChIP-seq、ChIP-PCR及双荧光素酶报告系统验证FXR对LAG3的直接调控。此外，研究在小鼠模型及人源ICC外植体中评估UDCA单药及联合抗PD-L1的抗肿瘤效果。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究确立FXR为转录调控T细胞耗竭的关键核受体，为核受体靶向免疫治疗开辟新方向。研究进一步支持UDCA作为FXR抑制剂在ICC免疫治疗中的临床再利用价值，尤其与PD-L1阻断联合时展现出显著抗肿瘤效果。未来研究应探索FXR-LAG3轴是否在其他癌症中同样活跃，并评估UDCA在ICC患者中的安全性和疗效。此外，研究也为开发新型FXR靶向药物及LAG3抗体提供理论基础，为肿瘤免疫治疗组合策略提供新方向。
结语
该研究首次揭示FXR在ICC中作为免疫检查点的调控机制，明确其通过LAG3促进CD8+ T细胞耗竭。通过基因编辑小鼠及药物干预，证实FXR缺失或UDCA抑制可增强抗肿瘤T细胞免疫，尤其与PD-L1阻断协同作用显著。这为ICC患者免疫治疗耐药问题提供新靶点，并支持将FXR抑制剂作为癌症免疫治疗的辅助药物进行临床评估。研究具备高度转化潜力，为未来临床试验设计提供理论基础，也为药物再利用及组合治疗提供科学依据。
