Journal of Hematology & Oncology
TPD技术在肿瘤免疫治疗中的研究进展
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本文系统综述了靶向蛋白降解（TPD）技术在肿瘤免疫治疗中的应用，包括其在靶向PD-L1、STAT3等关键免疫检查点蛋白中的作用，同时探讨了该技术在克服传统小分子抑制剂耐药性及调节肿瘤微环境中的潜力，为未来免疫治疗策略提供新方向。
文献概述
本文《Recent advances in targeting protein degradation for tumor immunotherapy》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了靶向蛋白降解（TPD）技术在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展。文章详细探讨了TPD技术如何通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体通路，实现对关键免疫调节蛋白的降解，从而逆转肿瘤免疫逃逸、增强抗肿瘤免疫应答，并提升免疫检查点抑制剂（ICIs）及CAR-T治疗在实体瘤中的应用效果。背景知识
肿瘤免疫治疗主要依赖于免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗、溶瘤病毒、细胞因子疗法及肿瘤疫苗等策略。尽管这些方法在血液肿瘤中取得成功，但在实体瘤中仍面临免疫抑制微环境、靶点“undruggable”、耐药性及递送效率低等挑战。PD-1、PD-L1和CTLA-4是当前主要的免疫检查点靶点，已有多种抗体药物获批用于临床，但其在实体瘤中的疗效受限。传统小分子抑制剂通过占据驱动机制抑制靶蛋白功能，但对浅表结合位点或无结合口袋的蛋白难以有效抑制，且长期高剂量使用易引发脱靶效应。因此，TPD技术作为一种事件驱动的降解策略，能靶向“undruggable”蛋白，如转录因子（TFs）、支架蛋白等，在肿瘤免疫治疗中展现出独特优势。本文重点介绍基于UPS和溶酶体通路的TPD技术（如PROTAC、LYTAC、AbTAC等）及其在免疫治疗中的应用潜力。
研究方法与实验
本文系统综述了多种TPD技术在肿瘤免疫治疗中的应用，包括PROTAC、LYTAC、AbTAC、AUTAC等，并分析其作用机制与靶点。研究团队通过筛选文献中的实验模型（细胞系与动物模型），评估不同TPD分子对PD-L1、CD47、STAT3、BRD4等关键蛋白的降解效率，以及其对肿瘤微环境（TME）的重塑作用。同时，文章还总结了TPD技术在临床试验中的进展，如靶向AR、ER、STAT3、BTK等蛋白的TPD药物的开发情况，以及其在不同肿瘤模型中的抗肿瘤免疫增强效果。关键结论与观点
研究意义与展望
TPD技术为肿瘤免疫治疗提供了一种全新范式，突破传统“occupancy-driven”小分子抑制剂的局限，实现“event-driven”靶点清除。该策略不仅可清除耐药性蛋白，还可通过降解免疫抑制因子或转录因子，增强抗肿瘤免疫应答。未来研究可结合AI辅助设计、纳米载体递送、组织特异性降解系统等，以提升TPD药物的精准性与安全性。此外，TPD还可与现有免疫疗法（如ICIs、CAR-T）联用，以协同增强疗效，克服实体瘤中的免疫排斥与耐药问题，推动肿瘤免疫治疗进入新阶段。
结语
综上所述，TPD技术在肿瘤免疫治疗中展现出独特优势，特别是在降解关键免疫抑制蛋白、重塑肿瘤微环境及增强抗肿瘤免疫方面。该技术为传统小分子抑制剂难以靶向的转录因子和支架蛋白提供了新解决方案，同时在临床前模型中已验证其免疫激活与抗肿瘤潜力。尽管仍需解决组织特异性、递送效率和脱靶效应等挑战，TPD技术正逐步走向临床转化，未来有望成为肿瘤免疫治疗的重要补充策略。随着更多临床试验的推进，该技术可能在联合治疗、个性化免疫调节及新型免疫检查点调控中发挥关键作用，为癌症患者带来更有效的治疗选择。
