Journal of Hematology & Oncology
基于亚细胞空间转录组解析远端胆管癌的微环境重构

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本研究首次构建了远端胆管癌中PNI（肿瘤周围神经浸润）的亚细胞空间图谱，揭示了上皮、基质和免疫系统的协调性重构，为PNI的机制研究和治疗策略提供了新靶点。

 

文献概述

本文《A subcellular spatial atlas illuminates the microenvironmental remodeling of perineural invasion in distal cholangiocarcinoma》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了远端胆管癌中PNI的细胞与空间重构特征。研究团队通过Xenium亚细胞级空间转录组技术，对9例dCCA患者的14个组织芯片进行了高精度分析，结合免疫荧光染色与AI细胞分割，识别了20种细胞类型，并揭示了PNI高表达肿瘤中Schwann细胞、cDC2、M2巨噬、CAFs和B细胞的富集，以及耗竭CD8+ T细胞的减少。此外，研究进一步鉴定了LAMB3-DAG1信号轴可能介导肿瘤细胞与Schwann细胞的相互作用，并发现动脉与Schwann细胞的共定位可能为PNI提供微环境支持。

背景知识

远端胆管癌（dCCA）是起源于胆管末端的胆道恶性肿瘤，因其特殊的解剖位置邻近胰头与自主神经丛，具有较高的PNI发生率，且与术后复发及不良预后相关。目前PNI的机制研究多依赖于整体转录组或细胞共培养实验，缺乏空间信息与多组学整合分析。本研究利用亚细胞级空间转录组技术（Xenium）结合单细胞RNA测序数据，首次在亚细胞水平系统解析了dCCA中PNI的微环境重构，揭示了基质成纤维细胞（mCAFs）与巨噬细胞的协同性激活，以及ITGB4、LAMB3-DAG1等轴在肿瘤-神经互作中的可能作用。这些发现为dCCA的手术边界判定、患者分层与精准治疗提供了分子依据。

 

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研究方法与实验

研究纳入6例PNI高表达和3例PNI低表达的远端胆管癌患者，通过组织芯片（TMA）对14个代表性组织样本进行空间转录组分析，覆盖超过5000个基因。结合免疫荧光染色、AI细胞分割与组织病理注释，构建了包含354,982个细胞的亚细胞级空间图谱。进一步整合单细胞RNA测序数据，进行配体-受体互作分析，验证了LAMB3-DAG1轴在Schwann细胞与肿瘤细胞中的共表达关系，并通过ITGB4表达分析揭示其在PNI中的潜在作用。

关键结论与观点

• PNI高表达的dCCA肿瘤中，Schwann细胞、cDC2、M2样巨噬细胞、CAFs和B细胞显著富集，而耗竭CD8+ T细胞减少。
• PNI高表达的肿瘤中，恶性细胞表现出ECM重塑与轴突生成通路的激活，与病理学特征一致。
• 空间分析识别出4种PNI相关微环境，包括神经周围微环境、血管重构微环境、髓系炎症微环境和B细胞富集微环境。
• LAMB3-DAG1信号轴在Schwann细胞与肿瘤细胞中协同表达，可能介导肿瘤-神经相互作用。
• ITGB4在Schwann细胞与恶性细胞中高表达，提示其在PNI中的关键作用。
• 动脉内皮细胞（GJA5+）与Schwann细胞空间共定位，提示血管微环境可能促进PNI。
• 整合分析揭示了PNI相关基质与免疫重构，为患者分层与手术导航提供潜在标志物。

研究意义与展望

本研究首次在亚细胞分辨率下揭示了远端胆管癌中PNI的多细胞类型协同重构特征，提供了潜在的分子标志物（如ITGB4、LAMB3、DAG1）和微环境特征（如mCAFs-巨噬细胞共域、血管-神经共定位），为PNI的机制研究和靶向干预提供了新思路。未来可进一步研究这些信号轴在肿瘤微环境中调控PNI的机制，并探索其在术中导航与精准治疗中的应用价值。

 

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结语

本研究通过亚细胞级空间转录组与单细胞数据整合，系统描绘了远端胆管癌中PNI的微环境特征，识别了多个细胞类型（Schwann细胞、mCAFs、M2巨噬细胞、B细胞）与分子通路（ECM重塑、轴突生成）的协同激活，揭示了ITGB4、LAMB3-DAG1等潜在互作轴在PNI中的可能作用。同时，研究还发现动脉微环境与Schwann细胞的空间接近性，提示其在PNI中的支持性角色。这些发现不仅为PNI的机制研究提供了高质量图谱资源，也为远端胆管癌的精准分层与治疗策略优化提供了分子与细胞级线索。研究结果有望为未来PNI相关肿瘤治疗提供新的生物标志物与靶向干预方向。

 

Fansen Ji, Hao Chen, Huan Li, Xuedong Wang, and Jiahong Dong. A subcellular spatial atlas illuminates the microenvironmental remodeling of perineural invasion in distal cholangiocarcinoma. Journal of Hematology & Oncology.