Trends in pharmacological sciences
靶向雄激素受体信号传导以增强癌症免疫治疗
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本文系统地总结了雄激素受体（AR）信号在癌症免疫调节中的作用，揭示了AR抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗在临床前和临床研究中的潜力与挑战，并提出优化联合治疗策略。
文献概述
本文《Targeting Androgen Receptor Signaling to Enhance Cancer Immunotherapy》，发表于《Trends in pharmacological sciences》杂志，回顾并总结了雄激素受体（AR）信号在癌症免疫调节中的关键作用，以及其在不同肿瘤类型中的免疫治疗潜力。研究指出，雄激素受体信号通路在多种癌症中具有免疫抑制作用，抑制该通路可增强抗肿瘤免疫应答，为癌症免疫治疗提供了新的联合策略。背景知识
雄激素受体（AR）是类固醇激素受体家族的重要成员，主要在男性中高表达，其信号通路在癌症生物学中具有多重作用，尤其是在前列腺癌中，AR信号是疾病进展的核心驱动因素。近年来，研究发现AR信号不仅在男性中促进肿瘤进展，还在女性及多种癌症中具有免疫调节作用。多项研究显示，AR信号可通过抑制T细胞功能和抗原呈递，降低抗肿瘤免疫监视能力，这为AR抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合应用提供了理论依据。然而，部分临床试验未能验证该联合策略在前列腺癌中的有效性，提示需要更深入理解AR信号在不同癌症类型中的动态免疫调控机制，并优化治疗时机与组合方式。当前领域研究的挑战包括如何在不同性别、年龄和免疫状态下合理设计AR-ICI联合治疗，并避免长期雄激素剥夺治疗（ADT）带来的代谢紊乱与免疫抑制。此外，单细胞测序和空间转录组学的进步为更精细地解析AR在肿瘤微环境中的作用提供了技术支撑。该研究的切入点在于整合临床前和临床数据，系统分析AR信号在免疫调节中的作用，并提出未来试验设计的关键方向。
研究方法与实验
本研究综合分析了多项临床前和临床研究，涵盖基因组学、单细胞转录组学及空间转录组学方法，用于解析AR信号在肿瘤免疫微环境中的作用。研究者通过小鼠模型、临床试验数据（如KEYNOTE-991、IMbassador250、KEYNOTE-641）及人类队列分析，评估AR信号对CD8+ T细胞功能、树突状细胞（DC）稳态、Treg细胞分化及抗原呈递的影响。此外，研究还利用基因敲除、雄激素处理及免疫细胞亚群分析，系统解析AR在T细胞、单核细胞、巨噬细胞及ILC2细胞中的作用。研究者进一步分析了不同癌症类型中AR信号与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗的时机、剂量与疗效关系，并探讨了BAT（双相雄激素治疗）等新型策略在恢复免疫激活中的作用。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为AR信号在肿瘤免疫调控中的作用提供了系统性综述，并提出了多项未来研究方向，包括优化AR抑制剂与ICI的联合时机、开发更有效的AR调节策略、探索非传统激素敏感肿瘤中的免疫调节机制。此外，研究建议结合单细胞测序、免疫PET-CT等新兴技术，以非侵入性方式监测肿瘤微环境变化，指导临床试验设计。未来研究还需进一步解析AR在不同免疫细胞亚群中的细胞自主性与非自主性调控机制，探索其在女性中的潜在作用，并评估长期ADT对全身免疫稳态的影响。
结语
综上，雄激素受体信号通路在癌症免疫调节中扮演关键角色，其抑制剂与免疫检查点阻断剂的联合策略在临床前研究中显示增强抗肿瘤免疫应答的潜力。然而，临床试验结果提示，长期AR抑制可能诱导免疫耐受，削弱联合治疗的临床获益。因此，未来研究应聚焦于优化治疗时机、探索更精准的AR调节方式，并结合新兴技术如单细胞测序、免疫PET-CT等，以实时评估肿瘤微环境变化。此外，研究应评估不同性别、年龄及代谢状态对AR-ICI联合治疗的影响，以实现个体化、精准化的癌症免疫治疗策略。本文为AR信号在癌症免疫治疗中的作用提供了全面视角，并为未来临床试验设计提供了理论基础与方向。
