J Immunother Cancer
PD-1抑制剂相关免疫性血小板减少症的机制研究
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该研究首次采用前瞻性纵向设计，结合PBMC样本的转录组测序，揭示了PD-1抑制剂相关免疫性血小板减少症的双重致病机制，为免疫相关不良事件的分子机制研究和个性化治疗策略提供新思路。
文献概述
本文《Mechanistic insights into PD-1 inhibitor-associated immune thrombocytopenia: a case report integrating longitudinal transcriptomic profiling》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了一例晚期胃癌患者在接受PD-1抑制剂serplulimab联合曲妥珠单抗及化疗后反复出现免疫性血小板减少症（ITP）的病例。研究团队通过纵向采集患者外周血单核细胞（PBMC）样本，在初始及PD-1抑制剂再暴露后ITP发作前后进行转录组测序，结合生物信息学分析，系统解析了ICIs诱导ITP的潜在分子机制，为该类免疫相关不良事件的早期识别与管理提供了重要线索。背景知识
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向PD-1/PD-L1及CTLA-4等免疫抑制信号轴，显著改善多种晚期实体瘤及血液系统恶性肿瘤的临床预后。然而，伴随其广泛应用，免疫相关不良事件（irAEs）发生率显著上升，其中免疫性血小.小板减少症（ITP）作为罕见但严重的irAE，可导致严重出血并中断抗肿瘤治疗。尽管已有研究基于原发性ITP的基因组及转录组数据，揭示了I型干扰素信号、Tfh细胞异常及B细胞活化等分子特征，但PD-1抑制剂诱导ITP的具体机制仍不清楚。本研究通过前瞻性PBMC转录组分析，首次揭示了ICIs相关ITP中免疫活化与巨核细胞生成缺陷的双重机制，为理解该类事件的分子基础提供了新视角。
研究方法与实验
研究纳入一名晚期胃癌患者，该患者在PD-1抑制剂serplulimab联合曲妥珠单抗及化疗治疗后发生反复ITP。研究团队在患者初始ITP发作及PD-1抑制剂再暴露后ITP复发阶段，纵向采集外周血单核细胞（PBMC）样本，进行RNA测序及多层次生物信息学分析。通过对比两个ITP发作阶段的转录组数据，研究者识别共同上调及下调基因，并进行KEGG及Gene Ontology富集分析，以探索PD-1抑制剂诱导ITP的潜在分子机制。此外，研究结合骨髓流式细胞术及免疫表型分析，验证转录组数据在细胞层面的免疫活化状态。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在纵向设计下结合转录组测序揭示PD-1抑制剂相关ITP的双重致病机制，为该类免疫相关不良事件的机制研究奠定基础。未来需更大队列研究验证该机制，并探索是否存在遗传易感性或特定免疫检查点调控异常。此外，研究提示在ICIs治疗期间，应关注血小板生成及免疫稳态变化，为临床管理提供潜在预测标志物及干预靶点。
结语
本研究通过前瞻性纵向样本采集与转录组分析，系统解析了PD-1抑制剂相关免疫性血小板减少症的潜在致病机制。研究发现，该病症不仅涉及外周免疫介导的血小板破坏，还存在骨髓中巨核细胞生成障碍，提示其机制与原发性ITP部分重叠，但亦有独特特征。通过PBMC基因表达谱分析，研究者揭示了T/B细胞活化、MHC II类分子抗原呈递及Fcγ受体信号上调等关键通路，同时观察到JAK-STAT和PI3K-Akt信号下调及造血调控通路受抑。这些发现为ICIs诱导的血液系统毒性提供了分子层面的解释，并为临床早期识别与干预提供了潜在生物标志物。尽管研究基于单一病例，但其机制推演为未来多中心研究提供了重要线索，有助于开发针对该类irAE的精准治疗策略。
