Nature Genetics
使用纳米颗粒富集平台的质谱蛋白质组pQTL研究
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该研究首次使用基于质谱（MS）的蛋白质组学方法系统性地鉴定并验证蛋白定量性状位点（pQTLs），揭示了亲和蛋白组学平台可能因表位效应而产生假阳性或假阴性结果，同时强调了MS方法在pQTL研究中的互补作用。
文献概述
本文《A genome-wide association study of mass spectrometry proteomics using a nanoparticle enrichment platform》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了使用质谱蛋白质组学方法进行全基因组关联研究（GWAS）的最新进展。研究通过两个队列（美国1,260人和亚洲325人）的血浆样本，利用Seer Proteograph平台分析了1,980种蛋白，鉴定出364个pQTL，其中102个在独立队列中得到验证，35个为新发现的pQTL。研究进一步评估了亲和蛋白组学平台报告的pQTL，发现其中约30%无法通过MS方法验证，可能源于表位效应，而另有约30%的pQTL在不同队列中呈现不一致信号，提示表型和环境背景的差异。该研究强调MS方法在pQTL研究中的重要性，并建议结合不同组学技术以避免假阳性关联。背景知识
蛋白定量性状位点（pQTLs）在药物靶点发现和功能基因组研究中具有重要意义。传统研究多依赖于亲和蛋白组学平台（如SOMAscan和Olink），但这些方法受限于表位结合的遗传变异，可能导致假阳性或假阴性结果。质谱（MS）方法提供了更高分辨率的蛋白质分析，尤其在区分不同蛋白异构体方面具有优势。本研究利用MS方法验证pQTL，并开发了MSPA评分来量化肽段水平的遗传支持。研究结果表明，MS方法可以有效识别受表位效应影响的pQTL，并为药物开发和生物标志物研究提供更可靠的遗传关联数据。此外，研究还揭示了多个新的pQTL，包括与低密度脂蛋白（LDL）、年龄相关黄斑变性和免疫球蛋白A肾病相关的基因位点，为后续药物开发和疾病机制研究提供了新线索。
研究方法与实验
本研究使用了基于质谱的蛋白质组学平台Seer Proteograph，结合纳米颗粒富集技术，在美国队列（Tarkin，1,260人）和亚洲队列（QMDiab，325人）中进行全基因组关联分析（GWAS）。研究团队对1,980种在至少80%样本中可定量的蛋白进行分析，设定了全基因组和全蛋白质组显著性阈值（P < 2.53 × 10−11）。研究进一步对已有亲和蛋白组学研究（如deCODE和UKB-PPP）中的cis-pQTL进行比较分析，开发了MSPA评分来评估MS数据中肽段水平的pQTL支持度。该评分基于所有检测到的肽段中，支持特定pQTL的肽段比例，并加权其检测次数。MSPA评分≥0.8表示强支持，<0.2则提示可能的表位效应。研究还评估了表位效应的可能性，包括遗传变异是否影响亲和试剂结合、不同队列间等位基因频率差异、以及特定蛋白异构体的表达变化。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为pQTL分析提供了基于MS的独立验证手段，并强调了不同蛋白质异构体的遗传调控在疾病机制和药物开发中的重要性。未来，该方法可用于大规模队列研究，以更全面地解析蛋白质编码变异与复杂疾病的关系。此外，结合多组学数据（如转录组、代谢组）可进一步揭示pQTL与其他分子表型的关联，提升药物靶点的可转化性。
结语
本研究展示了质谱（MS）蛋白质组学在全基因组pQTL研究中的强大能力，特别是在识别表位效应和验证真正蛋白丰度变化方面。研究通过两个独立队列验证了102个pQTL，并发现其中35个为新位点，这些位点与多种疾病（如低密度脂蛋白水平、黄斑变性、炎症性肠病）相关，具有潜在的药物开发价值。此外，研究还揭示了表位效应在亲和平台中的广泛存在，强调了在独立平台上验证pQTL的重要性。MS方法的改进和更大规模队列的应用将有助于更全面地解析蛋白质编码变异与疾病表型的遗传关联，为精准医学和药物开发提供关键支持。
