Nature Genetics
稳定的谱系贡献揭示人类造血干细胞克隆多样性
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该研究通过高通量突变谱系追踪技术，首次系统性揭示了人源性造血干细胞在稳态造血过程中谱系贡献的稳定性与多样性，发现克隆性造血干细胞在不同谱系中的贡献模式，为理解HSC功能异质性及衰老相关血液系统变化提供了新视角。
文献概述>本文《Stable clonal contribution of lineage-restricted stem cells to human hematopoiesis》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了在健康老年个体中，造血干细胞（HSC）克隆的谱系限制模式及其在稳态造血中的稳定性贡献。研究通过全基因组测序和谱系追踪技术，揭示了人HSC克隆在不同血细胞谱系中的贡献模式，发现除传统的多能HSC外，还存在谱系限制性或谱系偏倚的HSC亚型。研究强调，这些谱系限制性HSC在衰老过程中普遍存在，并且其贡献模式在多年追踪中保持稳定，为理解人类造血干细胞功能异质性提供了重要线索。
背景知识>造血干细胞（HSC）是维持血液系统稳态的核心细胞类型，具有长期自我更新和多谱系分化能力。尽管小鼠模型已揭示HSC具有谱系偏倚的异质性，但人类HSC在稳态造血中的谱系贡献模式尚不明确。克隆性造血（Clonal Hematopoieses，CH）是一种在健康老年人中普遍存在的现象，其特征是造血细胞携带特定体细胞突变，导致某些HSC克隆扩增。这些突变可作为谱系追踪标记，从而推断HSC克隆在不同谱系中的贡献。然而，此前研究多基于单时间点，且未系统评估血小板与红细胞谱系，限制了对HSC功能的全面理解。本研究通过多谱系追踪与系统发育分析，首次在人HSC中发现稳定的谱系限制模式，并揭示其在衰老过程中的演变规律，填补了人HSC功能研究的空白。
研究方法与实验>研究团队通过对93名健康老年捐献者（年龄24–91岁）的骨髓单核细胞进行高敏误差校正靶向DNA捕获测序（ECTS），筛选体细胞突变。随后，结合流式细胞术分离的造血干细胞与祖细胞（HSPC）、红细胞祖细胞（EPs）、巨核细胞祖细胞（MkPs）及成熟B、T细胞和髓系细胞，进行突变富集分析。进一步，对其中17个携带CH突变的HSC克隆进行全基因组测序（WGS），构建系统发育树以追溯突变获取时间，并通过移植实验验证谱系贡献的稳定性。此外，研究还评估了不同突变在各谱系中的突变细胞比例（MCF），并结合贝叶斯推断方法分析谱系偏倚程度。
关键结论与观点>
研究意义与展望>该研究首次在人HSC中揭示稳定的谱系限制性克隆存在，为理解人类造血干细胞异质性及稳态维持机制提供了关键证据。研究结果挑战了传统认为所有HSC均具有相同多能性的观点，支持HSC功能亚型的存在。未来研究可进一步解析谱系限制性HSC的分子调控机制，探索其在衰老、疾病及造血再生中的作用。此外，该研究为克隆性造血相关疾病的早期检测与干预策略提供了理论基础，也为干细胞移植与基因治疗的供体选择提供参考依据。
结语>综上所述，该研究通过系统发育分析与谱系追踪，揭示了人类造血干细胞在稳态造血中的谱系贡献多样性。研究发现，尽管存在大量HSC克隆，但仅有限的谱系贡献模式稳定存在，且这些模式在演化过程中保持高度一致性。这一发现支持HSC谱系限制性是其内在属性，而非仅由体细胞突变驱动。此外，研究还显示，部分谱系限制性HSC克隆在衰老过程中持续活跃，提示其在稳态造血中仍具有重要功能。该研究为HSC功能异质性提供了直接证据，并为衰老相关血液系统疾病研究及干细胞治疗策略优化奠定了理论基础。
