Nature Aging
年龄相关细胞程序揭示三阴性与雌激素受体阳性乳腺癌的分子与生物学差异

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该研究揭示了乳腺癌亚型中年龄相关的细胞程序变化，包括三阴性乳腺癌中上皮-间质转化和癌相关成纤维细胞炎症反应增强，以及雌激素受体阳性乳腺癌中ESR1表达增加但血管和免疫细胞代谢减少，为年龄适应性治疗提供潜在靶点。

 

文献概述

本文《Cell populations in human breast cancers are molecularly and biologically distinct with age》，发表于《Nature Aging》杂志，回顾并总结了不同年龄组乳腺癌患者中细胞亚型的分子和生物学差异。研究利用单细胞转录组和空间分析技术，系统地识别了与年龄相关的基因表达程序变化，揭示了不同亚型乳腺癌中细胞间通讯的年龄依赖性重塑。

背景知识

乳腺癌是全球第二常见的癌症，而年龄是影响预后的关键因素。年轻与老年患者即使在相同亚型下也呈现不同临床结果，提示年龄可能影响肿瘤微环境和细胞功能。尽管已有研究显示分子亚型与年龄相关，但缺乏单细胞分辨率下的系统分析。本研究开发了ASPEN分析流程，结合单细胞和空间数据，首次在细胞类型特异性层面解析年龄对乳腺癌的影响，为年龄适应性治疗策略提供理论基础。

 

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研究方法与实验

研究团队首先筛选了符合年龄、亚型、细胞注释标准的单细胞数据集，涵盖三阴性乳腺癌（TNBC）和雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌。随后，他们开发并应用ASPEN流程，该流程结合基因表达与年龄相关性分析和基因集富集分析（GSEA），以识别不同细胞亚型中与年龄相关的基因程序变化。此外，通过多重免疫荧光（mIF）验证年龄相关上皮-间质转化（EMT）和COX4表达差异。最后，利用CellChat分析细胞间通讯网络，识别不同年龄组中信号通路的激活模式。

关键结论与观点

• 在三阴性乳腺癌中，肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）程序随年龄增长而增强，提示老年TNBC更具侵袭性。
• 癌相关成纤维细胞（CAFs）的炎症反应在老年TNBC中显著增加，尤其在干扰素（IFN）信号通路。
• ER+乳腺癌中，ESR1表达随年龄增加，但血管和免疫细胞代谢相关程序显著下降。
• 老年TNBC中T细胞与成纤维细胞的通讯增强，而年轻患者中肿瘤与T细胞互作更频繁。
• 在ER+乳腺癌中，年轻患者血管内皮细胞代谢活跃，老年患者中T细胞炎症信号减弱而TNF信号增强。
• 年龄影响不同细胞类型的代谢、免疫信号和细胞应激程序，提示其在肿瘤微环境中的功能差异。

研究意义与展望

该研究首次系统性解析了乳腺癌中年龄相关的细胞程序变化，为开发基于年龄的精准治疗策略提供了分子依据。未来可进一步研究这些程序是否可作为预后标志物或治疗靶点，同时在更大队列中验证这些发现。

 

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结语

本研究通过整合单细胞转录组、空间转录组和功能验证，系统分析了乳腺癌中细胞程序的年龄依赖性变化。研究发现，不同亚型乳腺癌的微环境在老年和年轻患者中存在显著差异，特别是在EMT、免疫信号和代谢程序方面。这些结果为个性化治疗提供了新思路，强调了在临床试验中纳入不同年龄组的重要性，并为未来开发年龄适应性疗法提供了潜在靶点。

 

Adrienne Parsons, Esther Sauras Colón, Meghana Manjunath, Peter van Galen, and Sandra S McAllister. Cell populations in human breast cancers are molecularly and biologically distinct with age. Nature Aging.