Molecular Cancer
CXCL12/CXCR4轴的双向阻断有效抑制三阴性乳腺癌复发与转移
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本研究通过开发纳米疫苗HCPT/S@CaP/HA，成功实现对三阴性乳腺癌局部和远端复发转移的双重抑制，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。
文献概述
本文《CXCL12/CXCR4轴的增强型癌症纳米疫苗通过双向阻断抑制三阴性乳腺癌的复发与转移》发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了针对三阴性乳腺癌（TNBC）的新型在体免疫治疗策略。该研究设计了一种共载siCXCR4和羟基喜树碱（HCPT）的纳米疫苗HCPT/S@CaP/HA，通过靶向三阴性乳腺癌细胞及癌相关成纤维细胞（CAFs）并双向阻断CXCL12/CXCR4轴，成功诱导免疫原性细胞死亡、促进树突状细胞成熟，同时重塑免疫抑制微环境，从而有效抑制肿瘤生长、复发和转移。研究进一步证实该疫苗在体内外均能有效激活抗肿瘤免疫应答，为TNBC免疫治疗提供了新思路。背景知识
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度异质性的乳腺癌亚型，缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，具有高度侵袭性、易早期转移和高复发率的特点，是乳腺癌中最致命的类型之一。PD-1/PD-L1抗体作为免疫检查点抑制剂在TNBC治疗中仅对10%-30%患者有效，主要受限于肿瘤免疫抑制微环境。CXCL12/CXCR4轴在多种肿瘤中被高度激活，不仅促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）和转移，还通过招募免疫抑制细胞（如MDSCs、TAMs）形成免疫抑制环路。因此，阻断该轴可能有效逆转免疫抑制微环境并增强疫苗疗效。本研究基于钙磷酸盐纳米颗粒（CaP）构建共载系统，利用HA介导的CD44受体靶向作用，实现HCPT和siCXCR4在TNBC及CAFs中的高效递送。该系统通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进树突状细胞成熟、增强细胞毒性T细胞浸润及记忆T细胞生成，有效抑制肿瘤生长和转移。该研究为TNBC的免疫治疗提供了新的纳米疫苗策略，具有潜在临床转化价值。
研究方法与实验
研究首先验证了CAFs在TNBC组织中的存在及其CXCL12分泌能力，并确认4T1细胞高表达CXCR4，而CAFs是CXCL12的主要来源。随后，通过M2型培养基诱导实验，验证了CAFs对4T1细胞迁移和侵袭的促进作用，并利用CXCR4和CXCL12抗体阻断实验，确认了该轴对肿瘤细胞行为的调控作用。HCPT/S@CaP/HA纳米疫苗通过CaP核心负载HCPT和siCXCR4，并通过HA包被实现CD44介导的细胞摄取。体外和体内实验评估了疫苗的粒径、稳定性、释放特性及其对4T1细胞和CAFs的靶向能力。通过免疫荧orescence染色、流式细胞术、ELISA和Western blot等技术，分析疫苗对CXCR4和CXCL12表达的影响，及其对免疫原性细胞死亡（ICD）标志物（CRT、HMGB1、ATP）的诱导能力。此外，研究还构建了TNBC再挑战模型和自发性肺转移模型，评估疫苗对远端转移和免疫记忆的影响。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出了一种新型在位癌症纳米疫苗，通过协同阻断CXCL12/CXCR4轴和诱导ICD，有效增强抗肿瘤免疫应答并抑制复发与转移。未来可进一步评估该疫苗在非人灵长类动物中的安全性及在临床前研究中的适用性，推动其在TNBC免疫治疗中的转化应用。
结语
本文研究设计了一种新型的在位癌症纳米疫苗HCPT/S@CaP/HA，通过共载siCXCR4和羟基喜树碱，有效靶向TNBC细胞及癌相关成纤维细胞（CAFs），并双向阻断CXCL12/CXCR4轴，显著逆转肿瘤免疫抑制微环境。该疫苗在小鼠模型中成功诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进树突状细胞成熟，并增强细胞毒性T细胞浸润及记忆T细胞形成，从而抑制TNBC生长、复发和自发性肺转移。研究不仅提供了一种潜在的TNBC免疫治疗策略，也为开发针对免疫抑制微环境的癌症疫苗提供了新思路。未来研究可进一步验证该疫苗在临床前模型中的有效性与安全性，推动其向临床转化。
