Molecular Cancer
AFAP1-AS1通过调控AXIN2剪接变体促进肺癌耐药
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本研究首次揭示了长链非编码RNA AFAP1-AS1通过结合剪接因子SRSF1和SRSF3，促进其液-液相分离，从而调控AXIN2基因第7号外显子跳跃剪接，生成短亚型AXIN2-S。该亚型可增强β-catenin入核积累，持续激活Wnt/β-catenin信号通路，最终诱导肺癌腺癌细胞耐药性。研究为肺癌耐药机制提供了新的分子靶点和潜在治疗策略。
文献概述
本文《Long non-coding RNA AFAP1-AS1 promotes alternative splicing of AXIN2 by facilitating SRSFs phase separation to induce drug resistance in lung adenocarcinoma》发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了AFAP1-AS1在肺癌腺癌耐药中的作用机制。研究系统性地揭示了AFAP1-AS1通过调控RNA剪接因子SRSF1和SRSF3的相分离行为，影响AXIN2剪接模式，从而生成不同功能的AXIN2-L和AXIN2-S亚型。AXIN2-S的表达可增强β-catenin的核内积累，激活Wnt/β-catenin通路，进而促进耐药性。该研究为长链非编码RNA在肿瘤耐药中的作用提供了新的分子机制。背景知识
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中肺腺癌是最常见且最具侵袭性的亚型。目前化疗和靶向治疗仍是主要治疗手段，但耐药性的发展严重限制了疗效。长链非编码RNA（lncRNA）作为一类转录本长度超过200个核苷酸的非编码RNA，已知在多种癌症中发挥调控作用。AFAP1-AS1作为调控RNA剪接的致癌lncRNA，其在肺腺癌中的高表达与不良预后密切相关。本研究基于RNA pull-down、质谱分析、RIP、FISH等技术，筛选并验证了AFAP1-AS1与SRSF1和SRSF3的相互作用，并通过调控其相分离行为影响AXIN2剪接模式。该机制不仅拓展了lncRNA在RNA剪接中的功能研究，也为肺腺癌耐药提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。
研究方法与实验
研究团队通过RNA pull-down结合质谱分析筛选与AFAP1-AS1相互作用的剪接因子，最终聚焦于SRSF1和SRSF3。利用RIP、FISH、免疫共沉淀等方法验证AFAP1-AS1与SRSF1和SRSF3的结合。进一步通过剪接分析工具rMATS评估AFAP1-AS1过表达与敲除细胞系中的剪接事件，筛选出AXIN2的第7号外显子跳跃剪接作为关键事件。通过构建AXIN2-L和AXIN2-S表达载体，评估其对β-catenin表达、核质分布及下游信号通路的影响。体内实验采用SCID小鼠异种移植模型，结合临床样本分析，验证AFAP1-AS1与耐药性的相关性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次揭示了AFAP1-AS1在RNA剪接调控中的功能，并阐明其在肺腺癌耐药中的关键作用。这不仅为lncRNA在RNA代谢调控中的作用提供了新视角，也为肺腺癌耐药机制提供了潜在的生物标志物和干预靶点。未来研究可进一步探索AFAP1-AS1/SRSF1/SRSF3剪接复合物的结构与功能关系，开发针对该复合物的小分子抑制剂，或利用基因编辑技术构建肺腺癌耐药模型，为靶向治疗提供更精准的干预策略。
结语
本研究系统性地揭示了长链非编码RNA AFAP1-AS1在肺腺癌耐药中的分子机制。通过调控剪接因子SRSF1和SRSF3的相分离行为，AFAP1-AS1促进AXIN2前体mRNA的异常剪接，生成稳定表达的AXIN2-S亚型。该亚型可抑制β-catenin的泛素化降解，增强其核积累，从而激活Wnt/β-catenin信号通路，最终导致肺腺癌细胞耐药。该机制不仅拓展了我们对lncRNA调控RNA剪接的理解，也为肺腺癌耐药的早期诊断和靶向干预提供了新思路。未来，针对AFAP1-AS1或其调控的剪接事件开发特异性靶向RNA或小分子抑制剂，可能为肺腺癌耐药患者提供新的治疗选择。
