Bioactive Materials
食源性β-乳球蛋白纳米原纤维实现高效、安全、可扩展的口服胰岛素递送

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该研究首次证明了食源性β-乳球蛋白纳米原纤维可通过‘增强-降解-恢复’机制实现高效的口服胰岛素递送，同时保持肠道屏障完整性，为糖尿病治疗提供了安全且可持续的递送系统。

 

文献概述

本文《Food-derived β-lactoglobulin nanofibrils: An efficacy, safe, and scalable solution to overcome oral insulin delivery challenges》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了口服胰岛素递送在糖尿病治疗中的长期挑战，并提出了一种基于β-乳球蛋白（BLG）纳米原纤维的新型递送系统，该系统不仅提高胰岛素生物利用度，而且在安全性、降解性以及可扩展性方面表现出显著优势。

背景知识

口服胰岛素递送因其非侵入性、患者依从性好而备受关注，但胃肠道上皮屏障和胰岛素易被蛋白酶降解导致生物利用度低，限制其临床转化。现有递送策略如化学渗透增强剂（如salcaprozate sodium）、配体修饰纳米载体或乳源外泌体，虽能提高生物利用度，但存在肠道刺激、制备复杂或产量低等问题。本研究利用BLG纳米原纤维，通过热酸处理乳清蛋白自组装形成，具备高产量（45 g/kg奶酪生产），并可在肠道中可逆地调节紧密连接蛋白，实现瞬时通透性增强而不破坏屏障结构，为解决口服肽类药物递送提供新思路。

 

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研究方法与实验

研究团队通过热处理乳清蛋白β-乳球蛋白（BLG）在酸性条件（pH 2.0–3.5，70–90°C）下诱导其自组装形成纳米原纤维，并通过超声处理获得均质短纤维。通过原子力显微镜（AFM）、Zeta电位测量、模拟胃肠液稳定性测试等手段表征纳米原纤维的形态、电荷及稳定性。随后，在健康及链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型中评估其对胰岛素及艾塞那肽的口服递送效果，并通过三维共聚焦显微镜、跨上皮电阻（TEER）监测、肠道通透性检测等手段分析其机制。此外，研究还评估了纳米原纤维的长期安全性，包括炎症因子、细胞凋亡、肠道菌群稳定性等。

关键结论与观点

• 口服递送BLG纳米原纤维可使胰岛素生物利用度达到10.2–12.3%，远高于传统化学增强剂（5–8%）。
• 纳米原纤维通过增强膜流动性激活机械敏感性钙通道，诱导Ca²⁺内流，进而激活钙蛋白酶（calpain）切割紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin-1），增加肠上皮通透性。
• 该通透性变化是可逆的，且纳米原纤维在肠道中可被蛋白酶降解，确保屏障功能及时恢复。
• 纳米原纤维与商业乳制品兼容，保持胰岛素递送能力，支持其作为口服递送佐剂的实用性。
• 21天慢性给药及18个月饮食干预实验均未发现肠道损伤或微生物失衡，确认其长期安全性。
• 纳米原纤维可同时递送胰岛素和GLP-1受体激动剂艾塞那肽，为开发多肽联合治疗提供可行性。

研究意义与展望

该研究为口服肽类药物递送提供了一种高效、安全且可扩展的策略，解决了当前系统在生物利用度、肠道屏障完整性及规模化生产之间的三难困境。未来需在临床环境中进一步验证剂量及作用时间窗，以优化人用疗效。

 

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结语

本研究提出了一种基于β-乳球蛋白的纳米原纤维系统，成功实现了高效、安全、可扩展的口服胰岛素递送。通过‘增强-降解-恢复’机制，该系统在提高药物吸收的同时确保肠道屏障的可逆调控，避免长期毒性。纳米原纤维在多种乳制品中保持活性，且具有良好的生物相容性和降解性，为糖尿病及其他慢性代谢病的口服治疗提供了可持续且经济的解决方案。该研究为未来口服多肽药物递送系统的的开发与优化奠定了坚实基础。

 

Xihua Liu, Shuangjian Li, Guodong Wu, Yapeng Fang, and Yiping Cao. Food-derived β-lactoglobulin nanofibrils: An efficacy, safe, and scalable solution to overcome oral insulin delivery challenges. Bioactive Materials.