Journal of Hematology & Oncology
抗体药物偶联物（ADC）耐药机制与克服策略

小赛推荐：

本文系统总结了抗体药物偶0偶联物（ADC）耐药的主要分子机制，包括药物外排泵、抗原逃逸及肿瘤微环境异质性等。同时，文章还综述了下一代ADC设计、微环境调控和联合治疗等前沿策略，为提升ADC疗效提供了新的研究方向。

 

文献概述

本文《Overcoming resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了抗体药物偶联物（ADC）在癌症治疗中耐药性的形成机制，并提出了多种潜在克服策略，包括双特异性ADC、连接子化学优化、旁观者效应增强以及联合治疗等。

背景知识

抗体药物偶联物（ADC）是一种结合靶向抗体与强效细胞毒性药物的新型精准治疗平台，已广泛应用于多种癌症的临床治疗。尽管ADC相比传统化疗具有更高的特异性，但在临床应用中仍面临耐药性问题。耐药机制包括：药物外排泵（如P-gp、MRPs、BCRP）介导的药物排出、靶抗原突变或表达下调、肿瘤异质性、以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等。这些机制共同导致ADC的疗效降低，限制了其在部分患者中的应用。本文重点分析这些耐药机制的生物学基础，并探讨如何通过下一代ADC设计、基因编辑、信号通路调控、TME干预等策略来增强ADC的治疗效果。

 

构建基因编辑动物模型，支持靶点验证、疾病机制研究和药物筛选。

了解更多

 

研究方法与实验

本文通过系统性文献综述，结合PubMed/Web of Science数据库中的同行评审研究、药物审批文件及肿瘤学大会报告，全面分析了ADC耐药的分子机制及临床表现。研究团队还利用基因编辑模型、蛋白组学分析、流式细胞术、qPCR等方法评估ADC耐药性与分子表达之间的关系。此外，文章讨论了多种克服ADC耐药性的策略，包括设计新型双特异性ADC、优化连接子稳定性、调控TME（如靶向成纤维细胞活化蛋白FAP）、以及联合免疫检查点抑制剂等。

关键结论与观点

• ADC耐药性主要机制包括药物外排系统（P-gp、MRPs、BCRP）、靶抗原突变或下调、肿瘤异质性及免疫抑制性微环境。
• 药物外排泵通过减少细胞内药物积累，显著降低ADC的细胞毒性，特别是对DM1、MMAE等常见payload。
• 靶抗原的突变或丢失可导致抗体结合效率下降，影响ADC的靶向性与内化效率。
• 肿瘤异质性导致ADC在不同亚克隆中的分布不均，限制其疗效。
• 免疫抑制性TME（如缺氧、Treg浸润）可削弱ADC的旁观者效应和免疫原性细胞死亡（ICD）。
• 双特异性ADC、连接子-稳定化设计、基因编辑调控、以及联合治疗策略正在被积极研究以克服耐药性。

研究意义与展望

文章强调，未来ADC研发应结合多组学动态监测、精准患者分层及个体化治疗策略，以提升临床响应率。此外，基于耐药机制的联合治疗方案（如ADC+免疫检查点抑制剂、ADC+P-gp抑制剂）有望逆转耐药表型。进一步研究应聚焦于肿瘤微环境调控、新型连接子技术、以及靶点发现，以推动下一代ADC的临床转化。

 

提供肿瘤细胞系及体内药效模型，支持肿瘤免疫治疗及耐药性研究。

了解更多

 

结语

本文系统性地总结了ADC耐药性的主要分子机制，包括药物外排、抗原逃逸、肿瘤异质性及微环境免疫抑制等。同时，文章提出了多种创新策略，如双特异性ADC、TME调控、基因沉默技术、以及联合治疗，为ADC疗效优化和癌症精准治疗提供了理论基础与技术方向。未来研究应整合结构生物学、多组学分析及个体化治疗，以实现更持久的ADC治疗反应。

 

Kexun Zhou, Xinrui Liu, and Hong Zhu. Overcoming resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies. Journal of Hematology & Oncology.