Journal for Immunotherapy of Cancer
PINK1功能障碍促进肝细胞癌免疫逃逸
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本研究揭示了PINK1在肝细胞癌免疫逃逸中的关键作用，发现PINK1缺失可作为免疫治疗耐药的预测生物标志物，并证实靶向中性粒细胞可有效克服PINK1缺陷导致的ICB耐药，为肝癌免疫治疗提供新的策略。
文献概述
本文《PINK1 dysfunction in hepatocellular carcinoma fosters immune evasion and disease progression by promoting neutrophil infiltration》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了肝细胞癌（HCC）中PINK1功能障碍如何通过促进中性粒细胞浸润，导致免疫抑制微环境，从而影响免疫检查点阻断（ICB）治疗效果。研究还利用TCGA数据库和小鼠模型，系统分析了PINK1表达与临床预后和免疫治疗响应的相关性，并探讨了中性粒细胞在HCC免疫逃逸中的具体机制。
背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌类型，占肝癌死亡率的第三位。尽管ICB治疗在部分HCC患者中显示疗效，但多数患者仍表现出原发性或获得性耐药，限制了其临床应用。PINK1作为线粒体相关激酶，在线粒体自噬、氧化应激和免疫调节中发挥关键作用。已有研究表明，PINK1的异常表达可能与肿瘤进展和免疫微环境重塑有关，但其在HCC中的具体功能及对ICB响应的影响尚不明确。本研究基于生物信息学分析和实验验证，首次阐明了PINK1在HCC免疫逃逸中的机制，为改善ICB治疗耐药提供了新的靶点。
研究方法与实验
研究团队通过分析TCGA数据库中PINK1在HCC中的表达水平，结合小鼠原位肝癌模型，评估PINK1敲低（KD）和过表达（OE）对肿瘤进展的影响。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和流式细胞术分析PINK1缺陷HCC中的免疫特征和微环境重塑。进一步进行体外趋化实验和中性粒细胞耗竭实验，验证中性粒细胞在PINK1缺陷诱导的ICB耐药中的作用。此外，还通过GEO数据库分析确认PINK1表达与临床ICB耐药的关联。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次将PINK1与HCC免疫治疗耐药机制联系起来，明确了PINK1作为免疫调控枢纽的作用。靶向中性粒细胞可能成为克服PINK1缺陷型HCC ICB耐药的潜在策略。未来研究应进一步探索PINK1在人类HCC中的表达模式及其调控机制，并验证靶向中性粒细胞的临床转化潜力。
结语
综上所述，PINK1功能障碍通过上调中性粒细胞趋化因子、促进中性粒细胞浸润和T细胞耗竭，使HCC适应ICB诱导的免疫攻击，导致免疫治疗耐药。靶向中性粒细胞可有效恢复PINK1缺陷型HCC对ICB治疗的敏感性，为HCC免疫治疗提供了新的干预策略。本研究不仅揭示了PINK1在HCC免疫逃逸中的机制，也为未来基于PINK1和中性粒细胞的联合治疗方案提供了实验依据。
