Clinical cancer research
ATM基因胚系致病性变异相关胰腺导管腺癌的基因组与免疫景观研究

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该研究系统分析了ATM基因胚系致病性变异携带者中胰腺导管腺癌的基因组、转录组和免疫微环境特征，揭示了独特的分子亚型和生存相关基因表达特征，为携带ATM致病性变异的胰腺癌患者提供了潜在的靶向治疗策略参考。

 

文献概述
本文《Genomic and Immune Landscape of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Associated with Germline Pathogenic Variants in ATM》，发表于《Clinical cancer research》杂志，回顾并总结了ATM基因胚系致病性变异在胰腺导管腺癌（PDAC）中的基因组、转录组和免疫微环境特征。研究利用全基因组、全外显子和RNA测序技术，结合CODEX多重成像分析，系统描述了ATM致病性变异携带者的PDAC分子特征，并探索了其与临床预后的关联。

背景知识
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死率极高的恶性肿瘤，5年生存率不足10%。近年来，研究发现胚系致病性变异在DNA损伤应答基因（如ATM和BRCA）中与PDAC的发生风险及治疗反应相关。尽管BRCA致病性变异已被广泛研究，且PARP抑制剂在该人群中显示疗效，但ATM基因变异相关的PDAC生物学特征仍缺乏系统性描述。ATM基因编码DNA损伤应答的关键调控蛋白，其失活可能导致基因组不稳定性，但ATM突变PDAC的免疫微环境、转录组特征及治疗敏感性尚不明确。本研究旨在填补这一空白，通过分析ATM突变PDAC的分子特征，探索其潜在治疗靶点及预后标志物。

 

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研究方法与实验
研究纳入25例ATM胚系致病性变异携带者的PDAC样本，其中21例用于全外显子测序（WES），15例用于全基因组测序（WGS），22例用于RNA测序。研究评估了体细胞突变、拷贝数变异、突变特征、转录组亚型及免疫景观。CODEX多重成像技术用于分析ATM携带者与非携带者之间的免疫微环境差异，并结合临床数据评估总生存期（OS）相关基因表达特征。

关键结论与观点

• 在ATM胚系致病性变异携带者的PDAC中，87%的病例显示ATM双等位基因失活，其中多数通过等位基因丢失（LOH）实现。
• 90%的肿瘤携带KRAS突变，而TP53突变仅在10%的病例中被发现，显著低于散发PDAC。
• 60%的WGS样本中观察到CDKN2A纯合缺失，提示该通路在ATM突变PDAC中具有重要作用。
• 突变特征分析显示，所有样本均以时钟样（clock-like）突变为主，未见同源重组缺陷相关突变（SBS3）。
• RNA测序发现，ADEX转录亚型占PDAC的18%，并与5年以上总生存期显著相关。
• 研究鉴定出一个由28个基因组成的表达特征，可预测ATM突变患者的生存，该特征在TCGA队列中得到验证。
• CODEX分析显示，ATM突变携带者的肿瘤与CD4+ T细胞的相互作用增强，而与B7H3高表达细胞的相互作用减少。

研究意义与展望
本研究首次系统揭示了ATM胚系致病性变异相关PDAC的基因组和免疫景观，发现其分子特征与散发PDAC相似但TP53突变更少，提示ATM突变PDAC具有独特的生物学行为。此外，研究提供了潜在的预后生物标志物，并提示未来可探索CDK4/6抑制剂等靶向治疗策略。进一步研究需要验证PARP抑制剂在ATM突变PDAC中的疗效，并探索基于免疫检查点的联合治疗策略。

 

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结语
本研究通过对ATM胚系致病性变异相关胰腺导管腺癌的基因组、转录组和免疫微环境分析，揭示了其独特的分子特征和免疫细胞互作模式。研究发现KRAS高频突变、TP53低频突变、CDKN2A缺失富集及时钟样突变主导的特征，为携带ATM致病性变异的PDAC患者提供了新的分子标志物和潜在治疗靶点。同时，研究发现ADEX亚型与较长生存期相关，并鉴定出一个28基因表达特征可有效预测预后。这些结果为未来个性化治疗策略的制定提供了理论基础，同时突显了对ATM突变PDAC开展更广泛研究的必要性。

 

Siddhartha Yadav, Riyue Bao, Rondell P Graham, Robert McWilliams, and Fergus J Couch. Genomic and Immune Landscape of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Associated with Germline Pathogenic Variants in ATM. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.