Journal for Immunotherapy of Cancer
转移性黑色素瘤联合免疫治疗方案的全球真实世界研究

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本研究基于全球多中心数据，系统评估了不同联合免疫治疗方案在转移性黑色黑素瘤中的疗效和安全性，揭示了治疗顺序对临床结果的影响。研究强调了根据患者对一线治疗的反应来优化二线治疗策略的重要性。

 

文献概述
本文《International real-world study of combination immunotherapy sequences in metastatic melanoma》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期黑色素瘤治疗中的应用，特别是不同治疗顺序的真实世界疗效。研究分析了190例接受不同治疗顺序患者的临床结果，探讨了relatlimab+nivolumab（rela/nivo）与ipilimumab+nivolumab（ipi/nivo）及抗PD-1单药治疗的疗效和耐受性差异，为优化晚期黑色素瘤的治疗策略提供了依据。

背景知识
晚期黑色素瘤是一种高侵袭性的皮肤癌，近年来免疫治疗显著改善了患者生存率。然而，不同ICIs的治疗顺序对疗效的影响尚未完全明确。rela/nivo作为新型双重免疫治疗方案，通过同时靶向LAG-3和PD-1，理论上可增强抗肿瘤免疫应答。尽管已有研究支持其在一线治疗中的作用，但作为二线或后续治疗的疗效仍缺乏大规模真实世界数据。本研究填补了这一空白，提供了不同治疗顺序的临床证据，尤其关注对一线治疗耐药的患者，为个性化治疗决策提供依据。

 

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研究方法与实验
本研究为多中心回顾性与前瞻性队列研究，纳入来自欧洲、美国和澳大利亚10个医疗中心的190例晚期黑色素瘤患者，分为三组：arm A（rela/nivo→ipi/nivo）、arm B（ipi/nivo→rela/nivo）及arm C（抗PD-1→rela/nivo）。主要终点为研究者报告的二线治疗总体缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究者通过Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型及bootstrap法进行生存分析。

关键结论与观点

• 二线治疗的总体缓解率在arm C中最高（30.4%），其次为arm B（28.1%），最低为arm A（17.5%）。
• 一线治疗后继发性耐药患者对二线治疗的反应优于原发性耐药患者，尤其在arm B中差异具有统计学意义（p=0.026）。
• 一线治疗后总生存期分析显示，arm B和arm C的OS显著优于arm A（40.9个月、42.5个月 vs. 16.3个月）。
• rela/nivo在二线或后续治疗中表现出可接受的毒性，35%的患者因治疗相关不良事件停药，但多数为1-2级反应。
• 一线抗PD-1治疗后进展的患者，接受rela/nivo二线治疗的缓解率与之前研究结果一致，约为30%。
• 接受ipi/nivo一线治疗后进展的患者，二线使用rela/nivo的缓解率更高，且生存期更长，提示治疗顺序可能影响疗效。

研究意义与展望
该研究为晚期黑色素瘤患者的治疗顺序优化提供了首个大规模真实世界证据，强调治疗顺序对疗效和耐受性的影响。未来应进一步研究耐药机制，开发预测性生物标志物，并探索个体化治疗策略，以提高长期生存率并减少毒性负担。

 

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结语
晚期黑色素瘤的治疗策略正逐步个体化，本研究通过真实世界数据揭示了不同联合免疫治疗方案的顺序效应。研究发现，rela/nivo在二线治疗中具有良好的疗效和耐受性，尤其是对一线治疗有部分缓解的患者。此外，研究强调了治疗耐药状态对后续治疗反应的预测价值，为临床决策提供了重要参考。未来，应进一步探索耐药机制，开发更精准的生物标志物，以指导个体化治疗策略，提高患者生存率。

 

Mora Guardamagna, Sarah E Lochrin, James William Smithy, Noemie Simon-Tillaux, and Caroline Robert. International real-world study of combination immunotherapy sequences in metastatic melanoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.