American Journal of Hematology
Protein S通过MerTK依赖机制增强红细胞吞噬作用及其在镰状细胞病中的意义
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本研究首次揭示Protein S（PROS1）在促进磷脂酰丝氨酸（PtdSer）暴露的红细胞及红细胞影（eryghosts）吞噬过程中的关键作用，为镰状细胞病（SCD）的病理机制提供了新的理解，并为治疗靶点的开发奠定基础。
文献概述
本文《Protein S Enhances the Phagocytosis of Phosphatidylserine-Exposing Erythrocytes: Implications in Sickle Cell Disease》，发表于《American Journal of Hematology》杂志，回顾并总结了Protein S（PROS1）在生理及病理条件下促进红细胞及其异常形式（如eryghosts）被吞噬的作用，并探讨其在镰状细胞病（SCD）中的病理意义。研究还发现，SCD患者中eryghosts水平显著升高，而PROS1水平降低，且与脾功能减退和溶血程度相关。该研究进一步揭示了PROS1在SCD中的潜在治疗价值。
背景知识
镰状细胞病（SCD）是一种常见的遗传性血红蛋白病，其红细胞在低氧条件下易变形并引发血管闭塞。SCD患者体内常伴随脾功能减退（hyposplenism）和慢性溶血，导致红细胞碎片（如eryghosts）在循环中积累。Eryghosts是红细胞破裂后残留的膜结构，富含磷脂酰丝氨酸（PtdSer），作为“吃我”信号，可被吞噬细胞识别。MerTK受体在巨噬细胞上高表达，与PROS1结合后可促进吞噬。然而，SCD患者中PROS1水平降低，导致eryghosts清除不足，形成恶性循环，加重凝血紊乱和内皮黏附，进一步推动疾病进展。本研究首次在SCD背景下探索PROS1与MerTK的相互作用，为未来靶向治疗提供依据。
研究方法与实验
研究团队通过流式细胞术、成像流式细胞术、共聚焦显微镜等技术，评估PROS1对正常红细胞、红细胞影及镰状细胞病患者红细胞的吞噬作用。他们还使用THP-1巨噬细胞和人单核细胞来源巨噬细胞（hMDMs），在有无MerTK抑制剂UNC2025的条件下，测定PROS1的吞噬促进作用。此外，通过脾脏组织电镜观察、凝血生成分析、内皮细胞黏附实验，评估eryghosts的促凝血和黏附特性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了PROS1在红细胞吞噬中的新功能，并阐明其在SCD中的病理作用。未来可通过补充PROS1或增强MerTK信号来促进eryghosts清除，从而减少凝血激活和血管闭塞事件。此外，该机制可能也适用于其他溶血性贫血和脾切除患者，提示PROS1在这些疾病中的潜在治疗价值。
结语
本文系统性地研究了PROS1在红细胞及eryghosts吞噬中的作用，首次在SCD背景下验证其MerTK依赖机制。研究发现，SCD患者体内eryghosts显著增多，而PROS1水平下降，两者形成恶性循环，加剧疾病进展。该机制的揭示不仅加深了对红细胞生理性与病理性吞噬的认知，也为未来基因治疗、药物开发及靶向干预提供了理论基础。结合文献中提到的基因编辑、蛋白功能研究、疾病模型构建等方向，可进一步探索PROS1基因的调控方式或MerTK信号的激活策略，为镰状细胞病及其他溶血性疾病的治疗提供新思路。
