Journal of Hematology & Oncology
免疫检查点抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的应用回顾（2000–2025）

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该研究系统回顾了过去26年中免疫检查点抑制剂在多种癌症中的临床应用进展，包括适应症扩展、疗效生物标志物、耐药机制及新型双特异性抗体的开发，为肿瘤免疫治疗提供了权威参考。

 

文献概述
本文《免疫检查点抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的应用（2000–2025）》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了自2000年以来ICIs在肿瘤治疗中的发展历程，涵盖适应症、疗效预测生物标志物、免疫相关不良事件、耐药机制以及未来研究方向。研究强调了ICIs在黑色素瘤、肺癌、头颈癌、胃肠道肿瘤等多个癌种中的关键临床试验结果，同时指出PD-1/PD-L1、LAG-3、CTLA-4等靶点在不同治疗阶段的作用机制。此外，研究还讨论了免疫检查点联合治疗、双特异性抗体等新型策略的临床潜力及安全性问题。

背景知识
癌症免疫治疗最早可追溯至19世纪末的Coley毒素，但直到免疫检查点（如CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG-3）的发现，才真正推动ICIs成为主流治疗手段。CTLA-4主要抑制T细胞早期活化，而PD-1/PD-L1和LAG-3则作用于效应阶段，导致T细胞耗竭。自2000年ipilimumab首次进入临床试验以来，ICIs已广泛用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管癌、胃癌等。尽管ICIs在部分患者中取得显著疗效，但仍存在耐药性、疗效预测生物标志物不足、免疫相关不良反应等问题。研究还指出，固定剂量LAG-3与PD-1抗体联合方案（如relatlimab与nivolumab）在黑色素瘤中显示出PFS改善，而双特异性抗体（如cadonilimab、ivonescimab）则代表下一代ICIs的发展方向。当前研究旨在系统总结ICIs的临床应用现状、挑战及未来方向，为临床医生和科研人员提供参考。

 

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研究方法与实验
本研究通过系统检索PubMed及国际会议发表的摘要，汇总2000年至2025年6月1日间所有免疫检查点抑制剂的临床试验数据。研究聚焦于关键注册临床试验及其疗效数据，包括PFS、OS、ORR等指标，同时分析疗效预测生物标志物、免疫相关不良反应、耐药机制以及未来发展方向。

关键结论与观点

• 自2000年以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为癌症治疗的重要手段，特别是针对黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌、胃肠道肿瘤等。
• CTLA-4、PD-1、PD-L1及LAG-3是当前ICIs的主要靶点，其中CTLA-4主要影响T细胞早期激活，而PD-1/PD-L1和LAG-3则作用于效应阶段，导致T细胞耗竭。
• 多个PD-(L)1单抗（如nivolumab、pembrolizumab）和双特异性抗体（如cadonilimab、ivonescimab）已获批用于多种癌症的一线或后线治疗。
• 在黑色素瘤中，ICIs显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），特别是组合疗法如nivolumab + ipilimumab和relatlimab + nivolumab。
• 在NSCLC中，PD-(L)1抑制剂联合化疗显著改善了患者的PFS和OS，而PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab在PD-L1阳性患者中显示出更优疗效。
• 研究同时指出ICIs在EGFR突变或某些耐药背景下疗效有限，且疗效预测生物标志物（如PD-L1表达）的临床价值仍存在争议。
• 免疫相关不良事件（irAEs）是ICIs治疗中的重要挑战，需进一步研究其发生机制和管理策略。
• 未来方向包括新型双特异性抗体、多联疗法、生物标志物筛选、耐药机制探索及联合治疗优化。

研究意义与展望
该研究系统总结了ICIs在肿瘤治疗中的应用现状，为临床医生和科研人员提供了关键数据和研究方向。尽管ICIs在多种癌症中取得了显著疗效，但仍面临疗效预测标志物不足、耐药机制复杂及免疫相关不良反应等问题。未来研究应聚焦于新型抗体设计、联合治疗策略、生物标志物开发及耐药机制解析，以提高ICIs的疗效和安全性。此外，双特异性抗体和多特异性分子的开发可能成为下一代免疫治疗的重要方向。

 

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结语
本研究全面回顾了过去26年间免疫检查点抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的临床进展，涵盖黑色素瘤、肺癌、头颈癌、胃癌、食管癌等多个癌种。研究总结了ICIs在不同治疗阶段的疗效数据，包括单药治疗、联合治疗、新辅助和辅助治疗，并指出PD-L1表达、TMB、MSI等生物标志物在疗效预测中的作用有限，需结合其他因子进行综合判断。此外，免疫相关不良事件（irAEs）仍是ICIs治疗的重要挑战，需进一步研究其机制与管理策略。研究还强调，未来ICIs的发展将依赖于双特异性抗体、多联疗法及更精准的生物标志物筛选。赛业生物提供的相关动物模型与抗体开发平台，如全人源化抗体小鼠、免疫缺陷小鼠、基因敲除模型等，可为该领域研究提供实验动物模型支持。

 

Liling Huang, Haohua Zhu, and Yuankai Shi. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of solid tumors and lymphoma in the past 26 years (2000–2025). Journal of Hematology & Oncology.