Journal of Hematology & Oncology
DS-1594b menin抑制剂在复发/难治性急性白血病中的I/II期研究
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本文评估了新型menin抑制剂DS-1594b在复发/难治性急性白血病中的安全性和药代动力学特征，尽管未能达到推荐II期剂量且未观察到疗效，但其在分化综合征（DS）管理及药代动力分析方面提供了重要数据支持。
文献概述
本文《A phase 1/2 study of DS-1594 menin inhibitor in relapsed/refractory acute leukemias》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了DS-1594b在17例复发/难治性急性髓系或淋巴细胞白血病患者中的临床I期研究，旨在确定推荐II期剂量（RP2D）并评估其药代动力学特征及安全性。研究采用Bayesian最优区间（BOIN）设计进行剂量递增，未成功建立RP2D，最终因缺乏疗效及公司研发调整提前终止。
背景知识
Menin是KMT2A基因重排（KMT2A-r）及NPM1突变（NPM1mut）白血病发病机制中的关键调控因子，通过与KMT2A或NPM1融合蛋白结合，促进MEIS/HOXA基因的激活，驱动白血病细胞增殖。近年来，menin抑制剂如revumenib、bleximenib等在临床前研究中显示出对这类白血病的治疗潜力，但耐药机制如MEN1突变仍限制其长期疗效。本研究聚焦DS-1594b，一种新型menin抑制剂，在KMT2A-r及NPM1mut白血病模型中展示出诱导细胞分化及抑制克隆形成能力，并与venetoclax联合使用显示出协同效应。研究试图通过剂量递增及逐步递增给药策略，降低分化综合征（DS）的发生率并提高耐受性。尽管未达到疗效终点，但该研究在安全性、药代动力学及给药策略优化方面提供了重要参考数据。
研究方法与实验
本研究为单中心、开放标签的I/II期临床试验，纳入≥18岁复发/难治性急性髓系或淋巴细胞白血病患者，不限定KMT2A或NPM1突变状态。研究采用Bayesian最优区间（BOIN）设计进行剂量递增，评估最大耐受剂量（MTD）及推荐II期剂量（RP2D）。DS-1594b以每日两次（BID）或每日一次（QD）方式给药，初始剂量为70 mg BID，后因DS发生率调整为20 mg QD并引入逐步递增给药策略。药代动力学（PK）分析在第1、8及15天进行，评估药物暴露量及稳态浓度。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究揭示了DS-1594b在R/R急性白血病中的有限临床疗效，但其药代动力学特征及逐步递增给药策略在安全性方面具有参考价值。未来研究应进一步优化menin抑制剂结构、探索联合用药策略，以克服耐药机制并提高临床响应率。此外，针对MEN1突变或特定亚型白血病的新型抑制剂开发仍具重要研究价值。
结语
本I/II期临床研究评估了DS-1594b作为menin抑制剂在复发/难治性急性白血病患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。研究未能确立推荐II期剂量，主要因疗效不足及公司研发策略调整而提前终止。尽管药物耐受性良好，5例患者出现分化综合征（DS），其中1例为4级，提示DS仍是该类抑制剂的重要不良反应。逐步递增给药策略可有效降低DS发生率，为后续研究提供参考。研究显示药物暴露随剂量递增而增加，且在第8天达到稳态。尽管未观察到客观缓解，4例患者骨髓母细胞减少>25%，提示药物具有一定生物学效应。未来menin抑制剂的开发应聚焦于耐药机制、联合治疗方案及更优剂量递增策略，以提升疗效并降低毒性风险。该研究为menin靶向治疗在急性白血病中的应用提供了重要临床前数据及安全性评估，为后续药物设计及临床试验提供方向。
