Cardiovascular Research
时辰化疗：减少阿霉素心脏毒性

小赛推荐：

该研究探讨了时辰化疗如何依据昼夜节律减少阿霉素诱导的心脏毒性，提出了3至11 AM为最佳给药时间。为癌症治疗中保护心脏功能提供了新的策略。

 

文献概述
本文《Chronotherapy as a novel strategy to limit anthracycline-induced cardiotoxicity》，发表于Cardiovascular Research杂志，回顾并总结了时辰化疗在减少阿霉素诱导心脏毒性方面的潜力。文章通过系统性分析体外、动物和临床研究，探讨了昼夜节律对阿霉素心脏毒性和疗效的影响，并提出了基于动物模型推断的人类最佳给药时间窗（3至11 AM）。该研究强调了昼夜节律在心脏生理和疾病中的作用，以及其在化疗毒性调控中的应用前景。

背景知识
阿霉素（Doxorubicin）等蒽环类药物是癌症治疗中广泛使用的化疗药物，但其剂量依赖性心脏毒性限制了其长期应用。心脏毒性主要表现为心肌损伤，可能进展为心力衰竭，严重影响患者预后。当前的预防策略包括使用脂质体剂型和铁螯合剂，但效果有限。时辰化疗是一种新兴策略，利用昼夜节律（Circadian Rhythms）调整药物给药时间，以优化疗效并减少毒性。该研究分析了多个体外和动物模型，发现心脏细胞中SIRT1和SIRT3等脱乙酰化酶通过调节氧化应激和DNA损伤修复影响心脏对阿霉素的敏感性。此外，昼夜节律核心基因BMAL1和PER2的表达时间与心脏损伤程度相关。然而，将动物模型的时辰信息外推到人类仍存在挑战，因为昼夜节律的相位在不同物种间存在差异。因此，该研究通过整合PER2和BMAL1表达曲线，提出人类最佳给药时间为3至11 AM。这一时间窗基于动物实验数据，可能对临床研究设计提供重要参考。

 

提供多种心血管疾病模型，包括动脉粥样硬化、肺动脉高压、脑卒中等，支持药物研发与病理机制研究。

了解更多

 

研究方法与实验
该研究通过系统性综述方法，筛选了3项体外实验、12项动物实验和9项临床研究，评估阿霉素时辰给药对心脏毒性和治疗反应的影响。体外实验主要使用人类胚胎干细胞来源的心肌细胞，动物研究涵盖多种鼠类模型，评估不同给药时间下的心脏功能、生存率和毒性指标。临床研究则主要为随机对照试验（RCTs），分析阿霉素联合顺铂在早晚不同时间点给药的效果。

关键结论与观点

• 体外实验显示，阿霉素在Circadian Time (CT) 45（约1 PM）时诱导凋亡率最低，而在CT18-27（约9 PM至凌晨3 AM）时最高。
• 动物实验表明，阿霉素在ZT7-14（约7 AM至2 PM）给药时心脏毒性最低，且生存率最高。
• 临床研究中，阿霉素在早晨6 AM给药组的患者表现出更高的耐受性，尽管心脏毒性发生率未显著降低，但部分研究显示时辰组的疗效略优。
• 昼夜节律基因BMAL1和PER2的表达曲线在动物和人类中存在相位差，影响药物代谢和心脏应激反应。
• 研究提出人类最佳阿霉素给药时间窗为3 AM至11 AM，基于动物数据外推，并建议未来RCT研究应控制性别、疾病类型和节律类型等混杂因素。

研究意义与展望
该研究为时辰化疗在减少阿霉素心脏毒性方面提供了机制解释和临床证据支持，强调了昼夜节律在心脏保护中的潜力。未来需更大规模RCT研究验证最佳给药时间窗，并探索个体化节律调整策略，如通过生物钟类型（Chronotype）或基因表达谱优化给药时间。

 

提供昼夜节律相关基因敲除和人源化模型，支持时辰化疗机制研究与个体化治疗开发。

了解更多

 

结语
综上所述，时辰 chemotherapy（时辰化疗）为减少阿霉素心脏毒性提供了一种潜在有效策略。该研究通过整合体外、动物和临床数据，提出了昼夜节律相关的心脏毒性时间依赖性，并推测3至11 AM为最佳给药时间。尽管临床证据尚不充分，但动物实验中已明确显示心脏功能、生存率和毒性指标在特定时间点的改善。未来研究需进一步验证时辰对心脏保护的影响，并结合个体生物钟特征优化治疗方案。这将有助于在癌症治疗中平衡心脏安全与抗肿瘤疗效，推动精准医学发展。

 

Ilse R Kelters, Markella I Printezi, Annabelle Ballesta, Joost P G Sluijter, and Linda W van Laake. Chronotherapy as a novel strategy to limit anthracycline-induced cardiotoxicity. Cardiovascular Research.