Nature Immunology
TSLP将肠道营养感知与ILC2–tuft细胞回路放大连接起来

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本研究揭示了TSLP在小肠营养感知过程中的关键作用，证明其通过GLP-2介导的信号通路激活ILC2，进而放大tuft细胞的化学感应回路，为理解肠道先天免疫与营养稳态的交叉调控提供了新机制。

 

文献概述
本文《TSLP links intestinal nutrient sensing with amplification of the ILC2–tuft cell circuit》发表于Nature Immunology，回顾并总结了小肠中TSLP的表达来源及其在营养感知和ILC2激活中的作用。研究进一步指出，GLP-2通过激活亚上皮基质细胞中的TSLP表达，介导了ILC2的活化及tuft细胞增生，从而建立营养摄入与肠道免疫监视之间的联系。

背景知识
肠道作为营养吸收和免疫防御的双重屏障，其稳态调控机制涉及复杂的细胞间通讯网络。先天淋巴细胞（ILC2）和tuft细胞在肠道免疫中具有重要作用，它们通过分泌IL-25和IL-13等细胞因子，调控上皮分化并增强对寄生虫和过敏原的响应。TSLP（胸腺基质细胞源性淋巴细胞生成因子）作为一类促炎性细胞因子，已被发现参与多种免疫反应，但其在小肠稳态中的功能尚不明确。GLP-2（胰高血糖素样肽-2）由肠内分泌细胞分泌，是调节肠道生长和屏障功能的重要激素。尽管已有研究显示TSLP在过敏和寄生虫感染中发挥功能，其在营养感知中的具体机制仍待深入解析。本文通过基因编辑和报告小鼠模型，结合RNA测序和分子生物学手段，系统性地揭示了TSLP在小肠ILC2激活中的作用，为理解营养-免疫交互作用提供了新的视角。

 

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研究方法与实验
通过构建TSLP报告小鼠模型（Flare-TSLP），研究人员利用流式细胞术和组织成像技术鉴定TSLP表达的细胞类型。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析亚上皮基质细胞的分子特征，并结合基因敲除及条件性敲除小鼠研究TSLP及其受体在ILC2活化中的作用。此外，研究评估了GLP-2对TSLP表达及ILC2激活的影响，并通过多种转基因和报告系统验证信号通路的依赖性。

关键结论与观点

• 小肠亚上皮基质细胞（包括telocytes和trophocytes）是TSLP的主要来源，其表达在营养摄入后显著上调。
• 敲除GLP-2受体（Glp2r）的小鼠中，TSLP表达及ILC2活化被显著抑制，表明GLP-2介导了TSLP的表达调控。
• TSLP通过其受体激活ILC2并促进tuft细胞增生，这一过程可被TSLP或TSLPR敲除模型阻断。
• GLP-2通过PI3K-mTOR和PI3K-ERK信号通路诱导TSLP表达，部分依赖cAMP-CREB轴。
• 在寄生虫感染模型中，TSLP亦参与ILC2活化，表明其在稳态和病理状态下均具有免疫调控作用。

研究意义与展望
该研究首次揭示了营养感知与先天免疫之间的直接分子连接，为肠道免疫稳态调控提供了新的靶点。未来可进一步研究TSLP在其他组织中的表达模式及其在代谢性疾病、过敏和慢性炎症中的作用，同时开发靶向TSLP或GLP-2信号的治疗策略，以调控肠道免疫反应。

 

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结语
本文系统研究了TSLP在小肠营养感知与ILC2–tuft细胞回路放大中的作用，揭示了GLP-2介导的TSLP表达机制。研究不仅完善了肠道先天免疫调控的信号网络，也为营养相关免疫紊乱的治疗提供了理论依据。通过基因编辑小鼠模型和分子分析，研究团队明确了亚上皮基质细胞在TSLP表达中的主导地位，并展示了其对ILC2活化及上皮稳态的关键调控作用。这一发现为肠道免疫与代谢互作机制的研究提供了新线索，也为开发靶向肠道营养感知通路的免疫调节疗法奠定基础。

 

Chang Liao, Elvira Mennillo, Michael G Kattah, Hong-Erh Liang, and Richard M Locksley. TSLP links intestinal nutrient sensing with amplification of the ILC2–tuft cell circuit. Nature Immunology.