Nature Immunology
干扰素介导的NK细胞激活增强对T滤泡辅助细胞的杀伤并抑制SARS-CoV-2抗体应答

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该研究揭示了自然杀伤细胞在调节抗体应答中的关键作用，特别是在不同SARS-CoV-2变异株中，NK细胞的激活状态与抗体广度应答呈负相关，为疫苗与佐剂开发提供了新思路。

 

文献概述
本文《干扰素介导的NK细胞激活增强对T滤泡辅助细胞的杀伤并抑制SARS-CoV-2抗体应答》，发表于《Nature Immunology》杂志，回顾并总结了NK细胞在调控体液免疫中的作用。研究显示，NK细胞的激活状态与抗体应答的广度呈负相关，而抑制性NK细胞则与广谱抗体应答相关。该研究进一步通过体外实验验证NK细胞与TFH细胞之间的细胞毒性作用，为疫苗设计和佐剂开发提供了机制性见解。

背景知识
在病毒感染与疫苗研究中，NK细胞作为先天免疫的重要组成部分，已被广泛研究其在免疫调节中的作用。NK细胞可通过直接杀伤T细胞（如TFH细胞）或分泌细胞因子（如IFNγ）影响适应性免疫应答。TFH细胞在生发中心反应中对B细胞的分化和抗体产生至关重要。已有研究指出，NK细胞在小鼠模型中可限制TFH细胞功能，从而影响体液免疫。然而，NK细胞在人类SARS-CoV-2感染或疫苗应答中的作用尚未完全阐明。本研究通过单细胞测序与质谱流式细胞术（CyTOF）分析，揭示了NK细胞激活状态与抗体广度之间的关联，进一步强调了ISG信号在疫苗开发中的潜在调控作用。

 

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研究方法与实验
研究人员对感染SARS-CoV-2的个体进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和质谱流式细胞术（CyTOF）分析，结合血浆中和抗体滴度数据，评估NK细胞表型与抗体广度的相关性。通过体外激活NK细胞并共培养TFH样细胞，进一步验证NK细胞对TFH细胞的杀伤能力。

关键结论与观点

• 在SARS-CoV-2感染个体中，NK细胞的激活状态与抗体中和广度呈负相关，NK细胞比例越高，中和广度越低。
• NK细胞在窄谱中和者中高度激活，并表达大量ISG基因，而在广谱中和者中NK细胞较少且表达抑制性与未成熟表型标记。
• 体外实验显示，IFNα激活的NK细胞可显著增强对TFH样细胞的杀伤能力，这种杀伤主要通过NKG2D和NKp30受体介导。
• 研究还发现，NK细胞激活与B细胞亚群（如记忆B细胞、浆母细胞）比例呈负相关，表明NK细胞可能通过抑制TFH细胞间接影响体液免疫应答。

研究意义与展望
该研究首次在人类感染模型中系统性地揭示了NK细胞在体液免疫调控中的作用，为疫苗佐剂设计提供了新靶点。未来可进一步探索NK细胞与TFH细胞的直接相互作用机制，并开发靶向NK细胞活化状态的疫苗佐剂，以增强广谱中和抗体应答。此外，该机制是否适用于其他疫苗或病原体感染仍有待验证。

 

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结语
本研究通过整合scRNA-seq、CyTOF和功能性实验，系统性地揭示了NK细胞在SARS-CoV-2抗体应答中的双重作用：一方面，NK细胞的过度激活可增强对TFH细胞的杀伤，从而抑制B细胞分化与抗体广度；另一方面，抑制性NK细胞与广谱中和抗体应答相关。这些发现不仅深化了我们对先天免疫调控体液免疫的理解，也为疫苗设计提供了新的策略方向。未来研究可进一步解析NK细胞与TFH细胞的直接相互作用网络，并探索调控NK细胞活化状态的分子机制，以期在新兴病原体疫苗研发中实现更优体液免疫应答。

 

Izumi de los Rios Kobara, Radeesha Jayewickreme, Madeline J Lee, Angela J Rogers, and Catherine A Blish. Interferon-mediated NK cell activation increases cytolytic activity against T follicular helper cells and limits antibody response to SARS-CoV-2. Nature Immunology.