Journal for Immunotherapy of Cancer
HMGA2促进透明细胞肾癌形态进化和免疫微环境调控

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该研究发现HMGA2表达与透明细胞肾癌(ccRCC)的形态学进展相关，并且高表达HMGA2的患者对免疫检查点抑制剂组合治疗反应更好，提示HMGA2可作为系统治疗反应的潜在生物标志物。

 

文献概述
本文《HMGA2 links morphological evolution and microenvironment dynamics to systemic therapy response in clear cell renal cell carcinoma》，发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志，回顾并总结了HMGA2在透明细胞肾癌中的表达动态、免疫微环境调控及其与治疗反应的关系。研究利用空间转录组学、单细胞测序和多重免疫组化技术，探索了HMGA2在肿瘤形态演变和免疫微环境中的作用。

背景知识
透明细胞肾癌(ccRCC)是肾细胞癌最常见的亚型，具有显著的形态异质性，其进展与肿瘤微环境(TME)和治疗反应密切相关。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)联合治疗已被广泛应用于ccRCC，但仍有部分患者表现出原发性或获得性耐药。HMGA2作为染色质相关蛋白，已被报道在多种癌症中促进肿瘤侵袭和转移，但其在ccRCC的形态进化和免疫调控中的作用尚不明确。本研究旨在阐明HMGA2在肿瘤形态学、免疫微环境和治疗反应中的生物学功能，为临床治疗提供新的生物标志物和潜在靶点。

 

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研究方法与实验
研究团队通过空间转录组学(ST)分析，观察HMGA2表达与ccRCC形态轨迹的关系。在转移性ccRCC队列中，结合免疫组化和bulk RNA测序数据，评估HMGA2的分子和临床特征。进一步利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析HMGA2高表达肿瘤中的免疫细胞组成及其相互作用，并通过多重免疫组化(mIHC)验证关键免疫细胞的空间分布和病理反应。

关键结论与观点

• HMG A2表达与ccRCC中侵袭性形态学模式（如实体片状、横纹肌样/肉瘤样）密切相关，其表达水平随形态进展而升高，同时伴有细胞核偏位、核仁显著及血管结构丧失。
• HMG A2高表达肿瘤中，细胞周期、上皮-间质转化(EMT)和炎症信号通路驱动的表型更为显著，且这类患者对免疫检查点抑制剂联合治疗(Combo-ICI)反应优于酪氨酸激酶抑制剂单一治疗。
• 单细胞测序分析显示，HMG A2高表达与祖细胞耗竭型CD8+ T细胞(Tpex)、传统树突状细胞1型(cDC1)和炎症型传统树突状细胞2型(cDC2)的富集相关，且这些细胞通过ICAM-1相互作用。
• mIHC进一步验证了HMG A2高表达患者在Combo-ICI治疗中Tpex的密度更高，并且与ICAM-1+ cDC1的接近程度增加，提示其在TIME中的功能增强。

研究意义与展望
本研究提示HMGA2表达可能作为预测ccRCC系统治疗反应的生物标志物，并且靶向HMGA2可能为调控肿瘤侵袭性和增强免疫治疗疗效提供新的策略。未来需进一步机制研究验证这些发现。

 

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结语
本研究系统解析了HMGA2在ccRCC形态进化和免疫微环境中的关键作用。研究发现，HMGA2的高表达与侵袭性病理特征相关，但在免疫治疗中却显示出更好的治疗反应。这一现象可能与Tpex和cDC细胞的富集及其通过ICAM-1的相互作用增强相关。这些发现不仅揭示了肿瘤异质性的分子基础，也为临床治疗提供了新的预测工具和潜在靶点。未来，HMGA2表达状态的动态调控机制及其在不同治疗方案中的功能验证将是进一步研究的重点。

 

Takahiro Nakamoto, Takashi Yoshida, Chisato Ohe, Koji Tsuta, and Hidefumi Kinoshita. HMGA2 links morphological evolution and microenvironment dynamics to systemic therapy response in clear cell renal cell carcinoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.