Cancer Research
数学建模量化“恰到好处”的APC失活在结直肠癌发生中的作用

小赛推荐：

该研究通过数学建模和大规模基因组数据分析，揭示了部分失活的APC基因相较于完全失活更能促进结直肠癌的发生，支持“恰到好处”WNT信号模型。研究进一步发现，APC失活水平在不同解剖位置及伴随突变中存在差异，为靶向WNT通路提供新见解。

 

文献概述
本文《Mathematical Modeling Quantifies "Just-Right" APC Inactivation for Colorectal Cancer Initiation》，发表于《Cancer Research》杂志，回顾并总结了APC基因在结直肠癌中的关键作用，并提出数学模型以量化不同APC基因型对肿瘤发生的选择压力。研究强调了WNT信号通路的“适度”激活在癌症发生中的重要性，并分析了伴随突变和解剖位置对信号水平的影响。

背景知识
结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，约80%的CRC病例携带APC基因的失活突变，这使其成为癌症研究的核心靶点。APC基因通过调控β-catenin的降解复合物功能，作为WNT信号通路的负调控因子。然而，多数CRC病例中APC突变仅导致部分失活，保留一定数量的20AAR（20个氨基酸重复序列）结构域，提示“恰到好处”的WNT激活可能对肿瘤发生更为有利。尽管已有研究提出这一“just-right”假说，但突变过程的异质性、伴随突变及组织特异性调控因素的影响尚未被充分量化。因此，本文通过大规模基因组数据和数学建模方法，系统评估了不同APC基因型在CRC发生中的选择压力，为靶向WNT通路提供了理论基础。

 

提供基因敲除小鼠模型构建服务，适用于基础生物学研究、疾病模型构建及药物研发，快速交付，质量保障。

了解更多

 

研究方法与实验
研究团队基于UK 100,000 Genomes Project和cBioPortal独立队列分析了超过2500例结直肠癌样本，结合突变特征、APC区域划分及ploidy状态，构建了数学模型来量化不同基因型的肿瘤发生概率。模型中，突变积累的概率由突变特征数据推导，而进展概率则基于基因型频率和突变过程的比值。研究还分析了FAP患者数据，验证模型在不同突变背景下的普适性。

关键结论与观点

• 部分APC失活（保留1-2个20AAR）比完全失活（0个20AAR）约50倍更可能驱动CRC发生。
• 解剖位置影响APC失活水平，近端结肠肿瘤更倾向于保留较多20AAR，提示较低WNT激活。
• 伴随AMER1突变的CRC病例显示更高的WNT活性，支持其作为WNT增强因子的作用。
• 在POLE和MSI高突变型CRC中，APC失活模式仍符合“just-right”模型，表明该机制在不同突变背景下广泛存在。
• 模型预测FAP患者的体细胞失活模式与“just-right”模型一致，支持中间型APC失活在肿瘤发生中的选择优势。

研究意义与展望
本研究为“just-right”WNT信号在CRC发生中的核心作用提供了定量证据，并揭示了解剖位置、伴随突变对信号水平的影响。未来研究可进一步探索WNT通路的其他调控基因，以及靶向WNT超激活的治疗策略，如基于基因编辑的动物模型或细胞系进行机制验证。

 

提供全基因组人源化小鼠模型，支持精准模拟人类基因调控和表达模式，适用于结直肠癌相关基因的功能验证和药物开发。

了解更多

 

结语
本文通过数学建模和大规模基因组分析，系统验证了“just-right”APC失活在结直肠癌发生中的优势。研究发现，保留1-2个20AAR的APC基因型具有最高肿瘤发生概率，并在不同突变背景和解剖位置中保持一致。这一结果支持WNT信号的适度激活对肿瘤发生至关重要，为靶向WNT通路的治疗策略提供了理论基础。此外，伴随突变如AMER1在低WNT肿瘤中富集，提示其可能作为合成致死靶点。未来研究可进一步探索WNT通路的调控机制，并开发基于基因编辑的动物模型以验证这些发现的生物学影响。

 

Meritxell Brunet Guasch, Nathalie A Feeley, Ignacio Soriano, Michael D Nicholson, and Tibor Antal. Mathematical Modeling Quantifies “Just-Right” APC Inactivation for Colorectal Cancer Initiation. Cancer research.