Circulation Research
Septin4调控心脏纤维化的新机制

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本研究揭示了Septin4在心脏纤维化中的关键调控作用，通过影响肌成纤维细胞分化，为心脏纤维化相关疾病的治疗提供了新的分子靶点。

 

文献概述
本文《Septin4 Regulates Cardiac Fibrosis After Pressure Overload》发表于Circulation Research杂志，回顾并总结了Septin4在心脏压力超负荷后纤维化进程中的作用。研究通过Sept4基因敲除小鼠模型，发现Sept4缺失可显著减少心肌纤维化并改善心脏舒张功能，为心脏纤维化的分子机制研究提供了新线索。

背景知识
心脏纤维化是心力衰竭发展的重要病理特征，通常由心脏损伤后的重塑过程引发。心脏成纤维细胞（CFBs）在TGF-β等因子刺激下转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质（ECM）蛋白，如胶原蛋白，导致心脏组织纤维化。尽管TGF-β被认为是主要的促纤维化因子，但长期抑制该通路会引发副作用，因此寻找更特异性的调控因子至关重要。Sept4作为小GTPase家族成员，其剪接变体ARTS已被证明可促进TGF-β信号通路中的细胞凋亡。然而，Sept4在心脏中的表达及其对CFBs活化的调控作用尚不清楚。本文首次揭示Sept4在心脏纤维化中的作用，并通过成纤维细胞特异性敲除模型进一步确认其机制，为心脏纤维化研究提供了新的切入点。

 

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研究方法与实验
研究采用Sept4全身敲除小鼠及成纤维细胞特异性Sept4条件敲除小鼠，通过横向主动脉缩窄术（TAC）诱导心脏压力超负荷。在基础状态及TAC术后1周和4周时，评估小鼠心脏功能、纤维化程度及ECM沉积情况。同时，体外培养CFBs并进行TGF-β刺激实验，分析其胶原分泌、肌成纤维细胞分化及相关信号通路变化。通过RNA测序、Western blot、qPCR、胶原凝胶收缩实验等技术，系统研究Sept4在ECM调控中的作用。

关键结论与观点

• 在基础状态下，Sept4敲除小鼠心脏功能正常，但ECM沉积减少，心脏顺应性增强。
• TAC手术后，Sept4敲除小鼠表现出较低的细胞凋亡、减少的心脏纤维化，且心脏舒张功能显著改善。
• Sept4缺失导致TGF-β信号通路下游的SMAD2磷酸化水平降低，且肌成纤维细胞活化标志物αSMA和Postn表达减少。
• 在体外实验中，Sept4缺失的CFBs对TGF-β刺激反应减弱，胶原分泌及收缩能力下降。
• 机制研究发现，Sept4通过调控calcineurin表达，影响NFAT信号通路，进而调控CFBs向肌成纤维细胞的转化。
• 成纤维细胞特异性Sept4敲除小鼠在TAC后纤维化程度显著低于对照组，进一步验证Sept4在心脏纤维化中的关键作用。

研究意义与展望
该研究首次将Sept4与心脏纤维化调控联系起来，揭示其通过calcineurin-SMAD信号通路调控CFBs分化，为抗纤维化治疗提供了潜在靶点。未来可进一步研究Sept4在其他纤维化疾病模型中的作用，并探索其作为治疗靶点的可行性，尤其是在心血管疾病的早期干预中。

 

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结语
本研究发现Septin4是心脏纤维化过程中重要的调控因子，其缺失通过抑制calcineurin信号通路，减少肌成纤维细胞分化和ECM沉积。这一发现为心脏纤维化相关疾病，如高血压性心脏病或心力衰竭的治疗提供了新的分子靶点。研究结果提示Sept4可能作为抗纤维化干预的潜在靶标，尤其在心脏压力超负荷情况下，其特异性敲除可显著改善心脏结构和功能。未来研究可进一步探索Sept4在其他器官纤维化中的作用，以及其作为治疗靶点的临床转化潜力。

 

Doğacan Yücel, Natalia Ferreira de Araujo, Fernando Souza-Neto, Brenda M Ogle, and Jop H van Berlo. Septin4 Regulates Cardiac Fibrosis After Pressure Overload. Circulation Research.